Penicilina

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Plantía:Ficha de melecina

Les penicilines son antibióticos del grupu de los betalactámicos emplegaos profusamente nel tratamientu d'infecciones provocaes por bacteries sensibles. La mayoría de les penicilines son derivaos del ácidu 6-aminopenicilánico, difiriendo ente sigo según la sustitución na cadena llateral de la so grupu amino. La penicilina G o bencipenicilina foi'l primer antibióticu emplegáu llargamente en medicina; el so descubrimientu foi atribuyíu a Alexander Fleming en 1928, que llogró'l Premiu Nobel en Fisioloxía o Medicina en 1945 xuntu colos científicos Ernst Boris Chain y Howard Walter Florey, ceadores d'un métodu pa producir el fármacu en masa.

Nun se conoz por completu'l mecanismu d'acción de les penicilines, magar la so analoxía a la D-alanil-D-alanina terminal, asitiada na cadena llateral peptídica de la subunidad del peptidoglicano, suxure qu'el so calter bactericida deriva de la so intervención como inhibidor del procesu de transpeptidación mientres la síntesis d'aquel. D'esta miente, la penicilina actúa debilitando la paré bacteriana y favoreciendo la lisis osmótica de la bacteria mientres el procesu de multiplicación.[1]

Esiste una gran diversidá de penicilines. Delles especies de hongos del xéneru Penicillium sinteticen de forma natural penicilines, como'l primer tipu aislláu, la penicilina G. Sicasí, por cuenta de la apaición de resistencies, desenvolviéronse otres families siguiendo básicamente dos estratexes: la adición de precursores pa la cadena llateral nel mediu de cultivu del hongu productor, lo que se traduz na producción de penicilines biosintéticas; y la cambéu químicu de la penicilina llograda pola fermentadura biotecnológica, lo que da llugar a les penicilines semisintéticas.[2]

Les penicilines difieren ente sigo según el so espectru d'acción. Por casu, la bencilpenicilina ye eficaz contra bacteries Gram positives como estreptococos y estafilococos, y Gram negatives, como gonococos y meningococos, pero tien d'alministrase por vía parenteral por cuenta de la so sensibilidá al pH ácidu del estómagu. La fenoximetil penicilina ye, sicasí, resistente a esti pH y puede alministrase per vía oral. La ampicilina, amás de caltener esta resistencia, ye eficaz contra otres bacteries Gram negatives como Haemophilus, Salmonella y Shigella.[1]

Magar les penicilines son los antibióticos menos tóxicos, pueden causar alerxes, n'ocasiones severes. Sicasí, solo'l 1 % de los pacientes que reciben tratamientos con betalactámicos desenvolver.[3] Cuidao que un shock anafiláctico puede conducir a la muerte del paciente, ye necesariu entrugalo enantes d'empecipiar el tratamientu.

Amás de les sos propiedaes antibacterianas, la penicilina ye un efectivu antídotu contra los efectos del envelenamientu por α-amanitina, unu de los aminoácidos tóxicos de los hongos del xéneru Amanita.[4]

Hestoria de les penicilines[editar | editar la fonte]

Anque xeneralmente atribúyese a Alexander Fleming el descubrimientu de la penicilina, munches dómines y cultures distintes llegaron por aciu la observación y l'esperiencia a conocer y emplegar les propiedaes bactericidas de los mohos. Afayáronse precedentes na Grecia y Hestoria de la India India antigües, y nos exércitos de Ceilán del sieglu II. Tuvo tamién presente nes cultures tradicionales de rexones tan distintes y distantes como Serbia, Rusia o China, según nos nativos de Norteamérica.[5][6] Solíase aplicar alimentos floriaos o tierra del suelu que contuviera hongos a les firíes de guerra. Dende'l sieglu VIII a lo menos, los médicos árabes curaben infecciones untando les feríes con una pasta blanco que se formaba nos arneses de cueru con que se ensillaban los burros de carga. A lo llargo del sieglu XVII dalgunos farmacólogos y herboristas ingleses, como John Parkington, incluyeron el tratamientu con hongos nos rexistros de farmacia.[N 1]

Hospital St. Mary de Londres, en que la so famosa nala Clarence taba asitiada'l departamentu de inoculación de Almroth Wright y Alexander Fleming onde tuvo llugar el descubrimientu de la penicilina.[4][4]

A finales del sieglu XIX, Henle (unu de los grandes científicos de la llamada "xeneración entemedia") amena nel so discípulu Robert Koch, na Universidá de Gotinga, l'interés polos trabayos de Agostino Bassi y Casimir Davaine, que lu llevaría a investigar a los microorganismos como axentes causales de les enfermedáes. Esto conduciríalu en 1876 a afayar que Bacillus anthracis yera l'axente causal específicu del carbunclu, na llinia de la teoría microbiana de la enfermedá, y a enunciar los sos célebres postulaos.[7] Más tarde, Paul Ehrlich, que trabayó con Koch en Berlín, desenvolvió'l conceutu de "Magische Kugel" o bala máxica, denominando asina a aquellos componentes químicos que pudieren esaniciar selectivamente a los xermes. Finalmente, en 1909 consiguió sintetizar un compuestu, el Nº 606, más tarde conocíu como salvarsán, que s'amosó eficaz contra la sífilis.[4] Esti descubrimientu influyó darréu en Alexander Fleming, hasta'l puntu de qu'esisten caricatures del nuevu Fleming caracterizáu y moteyáu como "recluta 606".[8]

Coles mesmes o pocu dempués, conocíu'l fechu de que les bacteries podíen provocar enfermedaes, asocediéronse ensame d'observaciones, tanto in vivo como in vitro, de que los mohos exercíen una acción bactericida. Por solo citar dellos nomes, sirvan d'exemplu los trabayos de John Scott Burdon-Sanderson, Joseph Lister, William Roberts, John Tyndall, Louis Pasteur y Jules Francois Joubert, Carl Garré, Vincenzo Tiberio, Ernest Duchesne, Andre Gratia y Sara Dath.

En marzu de 2000, médicos del Hospital San Juan de Dios de San José (Costa Rica) publicaron los escritos del científicu y médicu costarricense Clodomiro Clorito Picáu Twight (1887-1944). Nel reporte espliquen les esperiencies qu'adquirió Picáu ente 1915 y 1927 alrodiu de l'acción inhibitoria de los hongos del xéneru Penicillium sobre la crecedera d'estafilococos y estreptococos (bacteries causantes d'una serie d'infecciones humanes).[9] Aparentemente, Clorito Picáu reportó'l so descubrimientu a la Academia de Ciencies de París, pero nun lu patentó, a pesar de que la so investigación fuera empecipiada unos pocos años primero que la de Fleming.[10][11]

Alexander Fleming[editar | editar la fonte]

Artículu principal: Alexander Fleming
Fotografía de Alexander Fleming, descubridor de la penicilina, nel so llaboratoriu

El descubrimientu de la penicilina foi presentáu como un exemplu «icónico» de cómo procede'l métodu científicu al traviés de la observación, y de l'habilidá singular de Alexander Fleming interpretando un fenómenu casual.[12] El mesmu Fleming abona esta versión na so conferencia de recepción del premiu Nobel.[13] Sicasí, dellos autores revisen esta hestoria oficial, y cunten que, ensin restar méritos, ta aburuyada por mitos, la necesidá de propaganda na Segunda Guerra Mundial y tamién una cierta llucha pol prestíu d'instituciones con influencies sobre árees del poder y la prensa.[14][15][16] George Wong, al considerar la versión d'un descubrimientu casual, fai notar los siguientes antecedentes:[17]

  • Conocía a casi toos el autores mentaos nel apartáu anterior. El so gran númberu ye yá por si solu indicador de qu'esistía toa una corriente qu'investigaba nel campu con mutua conocencia de trabayos. El mesmu Fleming almitir na so conferencia de Nobel.[13]
  • Buscaba viviegamente una sustanza bactericida: impresionáu pelos campos de guerra europeos na Primer Guerra Mundial y les baxes por infección nes feríes, ensayó con salvarsán, afayó la lisozima constatando que nun afectaba a nengún de los organismos problemáticos de la penicilina, y ello entá en contra de la llinia marcada pol so xefe, Almroth Wright, más comenenciudu na inmunización. Compara nel so primer trabayu l'espectru d'acción de la penicilina y la lisozima.

El descubrimientu de la penicilina según Fleming asocedió na mañana del vienres 28 de setiembre de 1928, cuando taba estudiando cultivos bacterianos de Staphylococcus aureus nel suétanu del llaboratoriu del Hospital St. Mary en Londres, asitiáu na Nala Clarence, agora parte del Imperial College.[18] En tornando d'un mes de vacaciones, reparó que munchos cultivos taben contaminaos y tirar a una bandexa de lysol. Afortunadamente, recibió una visita d'un antiguu compañeru y, al enseña-y lo que taba faciendo con dalguna de les plaques qu'entá nun fueren llavaes, diose cuenta de que nuna d'elles, alredor del hongu contaminante, creárase un halo de tresparencia, lo qu'indicaba destrucción celular. La observación inmediata ye que se trataba d'una sustanza difusible procedente del contaminante. Darréu aislló y cultivó l'hongu nuna placa na que disponía radialmente dellos microorganismos comprobando cuálos yeren sensibles. La identificación del espécime como Penicillium notatum realizar Charles Tom. Publicó'l so descubrimientu ensin que recibiera demasiada atención y, según los compañeros de Fleming, tampoco él mesmu dio cuenta nun entamu del potencial de la sustanza, sinón progresivamente, cuantimás pola so baxa estabilidá. Nel so trabayu llogró un peneráu llibre de célules qu'inyectó a coneyos, comprobando asina qu'escarecía de tosicidá. Tamién apreció la so utilidá p'aisllar Haemophilus influenzae a partir de esputos.[17][19][20]

Primeres aplicaciones en medicina y aislamientu[editar | editar la fonte]

Aspeutu al microscopiu ópticu de les hifes y conidióforos de Penicillium, hongu del cual aisllóse la penicilina.

Por cuenta del so calter cobarde, Fleming nun consiguía tresmitir entusiasmu sobre'l so descubrimientu, anque siguió mientres enforma tiempu trabayando nél, hasta 1934 en que lo abandonó pa dedicase a les sulfamides.[17] La primer demostración de que la penicilina yera útil pa la medicina llevar a cabu en 1930 el patólogu inglés Cecil George Paine, antiguu alumnu de Fleming, qu'intentó tratar la psicosis, pero ensin ésitu, probablemente porque la melecina nun yera alministráu con abonda fondura. Sicasí, llogró tener ésitu aplicando'l peneráu en neonatos pal tratamientu de la oftalmía neonatal, llogrando'l so primera cura'l 25 de payares de 1930, nun adultu y tres bebé.[21] Anque estes resultancies nun fueron publicaos, influyeron en Howard Walter Florey, que foi compañeru de Paine na Universidá de Sheffield.

Ente 1928 y 1938 Florey interesar en primer llugar pola lisozima, y darréu pol segundu descubrimientu de Fleming. A diferencia d'esti postreru, que casi nun cuntaba con plantiya, formó un gran equipu con personalidaes de la talla de Chain, Leslie Falk, Norman Heatley y hasta otros 22 collaboradores ente investigadores y técnicos con gran cantidá de medios na escuela de patoloxía Sir William Dunn de Oxford, anque curiosamente, según Florey, non pol so potencial farmacéuticu, sinón por un puru interés científicu. La so capacidá de procesáu superaba los 500 llitros de cultivu selmanales.[17]

La purificación de la penicilina producir en 1939, a cargu del bioquímicu Heatley, utilizando grandes volúmenes de peneráu por aciu un sistema a rodapiellu y estracción por amil acetato. Edward Abraham terminó d'esaniciar el restu d'impureces por cromatografía en columna de alúmina. Darréu probóse la sustanza en mures infectaos con Streptococcus. El primera ser humanu tratáu con penicilina purificada foi l'axente de policía Albert Alexander nel Hospital John Radcliffe, el 12 de febreru de 1941. El paciente finó porque nun se-y pudo alministrar abondu fármacu.[22]

Les primeres compañíes n'interesase pola patente fueron Glaxo y Kemball Bishop.

Desenvolvimientu de la producción industrial y otres penicilines[editar | editar la fonte]

Galpón de fermentadura, similar a los calderos onde se preparar per primer vegada la producción masiva de penicilina somorguiada, en Illinois, Estaos Xuníos.

A partir de les investigaciones de Florey en 1939 y de Heatley en 1941, la producción industrial de la penicilina n'Europa viose n'apuros económicos debíu al empiezu de la Segunda Guerra Mundial. Los científicos británicos buscaron ayuda nos Estaos Xuníos, específicamente nos llaboratorios de Peoria, Illinois onde los sos científicos taben trabayando en métodos de fermentadura p'acelerar la crecedera de cultivos de hongos.[23] El 9 de xunetu de 1941 Florey y Heatley partieron de la Universidá d'Oxford con una pequeña cantidá de penicilina escontra los Estaos Xuníos. Bombiaron aire dientro d'enormes cubes llenes de maíz lleldáu con otros ingredientes y aditivos claves lo que demostró poder faer crecer rápido grandes cantidaes de penicilina en comparanza colos antiguos métodos de crecedera sobre superficies planes.[24] La cepa de Penicillium que tuvo'l meyor rendimientu nun foi la importada polos científicos británicos sinón una cepa que crecía sobre un melón n'unu de los mercaos de Peoria, ameyorando la cantidá de producción nes condiciones somorguiaes de la nueva técnica del llaboratoriu estaunidense, aprosimao 70-80 unidaes de penicilina por milillitru de cultivu.[25]

El 26 de payares de 1941, Heatley y Andrew J. Moyer, l'espertu del llaboratoriu en Peoria, llograron ameyorar 10 vegaes la producción de penicilina. Col aumentu de la cantidá de penicilina tamién baxó'l costo d'una dosis. Dende'l preciu incalculable en 1940, el preciu de la penicilina baxó a US$20 por dosis en xunetu de 1943 y entá ye más a $0,55 por dosis en 1946. De resultes, los llaboratorios en Gran Bretaña en 1999 y en Peoria en 2001 fueron designaos como Monumentu Químicu Hestóricu Internacional (International Historic Chemical Landmark).[26][27]

Penicilines sintétiques[editar | editar la fonte]

Una de les varies presentaciones de la penicilina producida de manera natural ye la bencilpenicilina o penicilina G, la única que s'usa clínicamente. A ella acomuñáronse la procaína y la benzatina pa enllargar la so presencia nel organismu, llográndose les respectives suspensiones de penicilina G + procaína y penicilina G benzatina, que solo se pueden alministrar per vía intramuscular.

Más tarde, modificóse la molécula de penicilina G pa ellaborar penicilines sintétiques, como la penicilina V, que pueden alministrase per vía oral al aguantar la hidrólisis aceda del estómagu. Sicasí, el relativamente estrechu espectru d'acción de l'actividá de la penicilina V fixo que se sintetizaren derivaos con acción sobre una más amplia gama d'axentes infeiciosos. El primer pasu foi'l desenvolvimientu de la ampicilina, efectiva frente a patóxenos Gram positivos y Gram negativos, qu'amás resultó considerablemente económica d'adquirir. Otra meyora foi'l desenvolvimientu de la flucloxacilina, usada contra bacteries productores de β-lactamasa como los Staphylococcus. Anguaño esisten múltiples derivaos sintéticos de la penicilina, como la cloxacilina y la amoxicilina, que s'alministren per vía oral y de les qu'esiste un abusu de consumu pola sociedá polo xeneral pa autotratamiento d'infecciones leves víriques que nun precisen terapia antibiótica. Esta situación provocó un altu porcentaxe de resistencia bacteriana frente a les penicilines y llevó a la ineficacia de los betalactámicos en delles infecciones graves.

Les penicilines fueron llargamente utilizaes nel campu de la veterinaria dende 1950, en qu'empezaron a añedir como aditivos nel piensu, por cuenta de la so efectividá amenorgando la mortalidá y la morbilidad frente a infecciones clíniques, según la medría de la tasa d'engorde.[28] Ello ye que la amoxicilina describióse en 1976 como una penicilina pa usu veterinariu.[29] Suxurióse la relación ente esti usu y la selección de cepes resistentes con capacidá d'infectar a humanos. Sicasí, anque dellos antibióticos aplicar en dambos campos, la mayoría de les resistencies n'humanos desenvolviéronse por un mal usu en medicina.[30]

Estructura química[editar | editar la fonte]

Estructura molecular del núcleu de les penicilines. Amuésase l'aníu 6-aminopenicilánico consistente nun aníu β-lactámico (a la izquierda, con un N) y otru tiazolidínico (a la derecha, con un S).

Les penicilines pertenecen a una familia de compuestos químicos con una estructura química peculiar que-y confier una actividá característica contra un grupu determináu de bacteries.[14] A pesar de qu'esisten distintes variantes, la estructura química esencial de la penicilina foi afayada por Dorothy Crowfoot Hodgkin ente 1942 y 1945.[31] La mayoría de les penicilines tienen como núcleu químicu l'aníu 6-aminopenicilánico y difieren ente sigo según la cadena llateral fondiada a la so grupu amino. Esti núcleu 6-aminopenicilánico o núcleu penam consta, de la mesma, d'un aníu tiazolidínico (un aníu aminofenílico de los tiazoles) enllazáu a un aníu β-lactámico;[32] esti postreru, aparentemente esencial pa l'actividá antimicrobiana del compuestu,[33] ye hidrolizado por aciu penicilinasas (enzimes tipu β-lactamasas) poles bacteries resistentes a penicilines.[1]

Amás del nitróxenu y el azufre del aníu tiazolidínico y β-lactámico, la penicilina tien les siguientes agrupaciones:

  • Un grupu carboxilo na posición 2.
  • Un radical 2-metil na posición 3.
  • Un grupu amino na posición 6, con distintos derivaos del grupu acilo como posibles sustituyentes, que son los responsables de les diverses característiques de les distintes penicilines.

Na molécula hai trés carbonos asimétricos:

  1. El carbonu C2, que tien una configuración absoluta S (sentíu contrariu a les aguyes del reló).
  2. Los carbonos C5 y C6, que tienen una configuración absoluta R, presentando cada unu de los sos hidróxenos isomería cis ente ellos.

Propiedaes[editar | editar la fonte]

La penicilina natural o penicilina G ye cristalina, totalmente soluble n'agua, soluciones salines y dextrosas isotónicas. El radical R, ye'l responsable de la sensibilidá a la hidrólisis per parte de les β-lactamasas, del enllaz a proteínes tresportadores y del venceyu coles proteínes bacterianes PBP que tresporten a la penicilina dientro de la célula.[34] Amás, acomúñase-y a la penicilina un dipéptido cisteína-valina, faciendo que la penicilina tenga la ideal afinidá pola enzima bacteriana transpeptidasa, que nun s'atopa nel cuerpu humanu y que dexa la síntesis del peptidoglucano.

Esiste una analoxía estructural ente la penicilina y el dipéptido D-alanil-D-alanina terminal acomuñáu a les unidaes de peptidoglicano qu'apaecen mientres la formación de la paré celular de ciertes bacteries (procesu de transpeptidación). El nucleófilu O(-) serina de la transpeptidasa ataca los grupos carbonilos de los ß-lactámicos, como la penicilina, por esa analoxía a la so sustrato D-Nala-D-Nala, el dipéptido enantes mentáu. D'esa manera, xuniéndose covalentemente a les borrafes de serina del sitiu activu de la enzima en forma de complexu peniciloil, la penicilina inhibe a la transpeptidasa bacteriana.[34]

Alérxenos[editar | editar la fonte]

Los metabolitos que deriven de la molécula intacta de penicilina actúen como haptenos y vuélvense inmunitariamente activos al traviés de la so unión de tipu covalente, coles proteínes endóxenes nel cuerpu, preferentemente por ataques a los grupos amino de la lisina d'estes proteínes tresportadores, pudiendo inducir asina una reacción de hipersensibilidad.[33][35] L'intermediariu antigénico de les penicilines ye'l acedu peniciloil que se forma al abrir l'aníu β-lactámico. El 95 % de la droga xunida a los texíos apaez nesta forma. Dichu acedu, conxugáu con un tresportador proteicu inmunogénico ye unu de los axentes más usaos nes pruebes cutanees pa determinar si un paciente ye alérxicu a la penicilina. Otros determinantes menos frecuentes, qu'inclúin al benzilpeniciloato y la amina-benzilpeniciloil son productos que se formen in vivo y pueden tamién atopase nes soluciones de penicilina preparaes pa la so alministración comercial, que pueden inducir una reacción de hipersensibilidad.[33]

Clasificación[editar | editar la fonte]

Clasificación de les Penicilines[36]
Naturales Resistentes
al ácidu
Antiestafilocócicas Gram negatives
Penicilina G
(bencil)
Penicilina V Meticilina

Isoxazolilopenicilinas:

Temocilina
Penicilina G
Procaína
Feneticilina Nafcilina
Penicilina G
benzatina
Propicilina
Aminopenicilinas Antipseudomonas Amidinopenicilinas
Amoxicilina

Ampicilina:

Ticarcilina

Carbenicilina:

Mecilinam
Hetacilina Apalcilina Pivmecilinam
Espicilina Ciclacilina Azlocilina Mezlocilina
Penicillin-nucleus-3D-balls.png Benzylpenicillin-3D-balls.png Amoxicillin-3D-balls.png Flucloxacillin-3D-balls.png 6-aminopenicillanic-acid-3D-balls.png

Núcleu común

Bencilpenicilina

Amoxicilina

Flucloxacilina

Una aminopenicilina


Les penicilines clasificar en dos grupos, naturales y semisintéticas, y en cada unu d'ellos hai compuestos relativamente resistentes al zusmiu gástrico y polo tanto pueden alministrase per vía oral, por casu, la penicilina V, la dicloxacilina y la amoxicilina.

El términu penicilina úsase de cutiu, en sentíu xenéricu, pa cualesquier de les variantes que deriven de la penicilina mesma, cuantimás, la benzilpenicilina. Estes tienen la mayor actividá contra organismos Gram positivos, cocos Gram negativos y organismos anaerobios que nun producen β-lactamasa. Sicasí, presenten una baxa actividá contra bacilos Gram negativos. Toos son susceptibles a la hidrólisis por β-lactamasas. La penicilamina, un metabolito de la penicilina y análogu del aminoácidu cisteína, ye efectivu pal aliviu de la artritis reumatoide amenorgando la velocidá d'apaición de nuevos daños a articulaciones, anque escasamente ye recetado por cuenta de la so elevada tosicidá.[37] Tamién esisten nel mercáu penicilines sintétiques, como la ticarcilina, la mezlocilina y la piperacilina.

Penicilines naturales y biosintéticas[editar | editar la fonte]

Les penicilines naturales son aquelles xeneraes ensin intervención biotecnológica. Ente elles destaquen la bencilpenicilina, como productu final d'interés terapéuticu, y los intermediarios aislables como la isopenicilina N o la penicilina N. Les biosintéticas, sicasí, prodúcense por aciu adición de determinaos compuestos nel mediu de cultivu del biorreactor emplegáu mientres la so producción, esto ye, ensin que tenga llugar un aislamientu y un cambéu químicu ex vivu. Ente les biosintéticas destaquen: la fenoximetilpenicilina, la alilmercaptometilpenicilina y, de nuevu, la bencilpenicilina (pos ye posible inducir la so síntesis aplicando ciertu precursores nel fermentador).[1]

Bencilpenicilina o penicilina G[editar | editar la fonte]

Artículu principal: Bencilpenicilina
Estructura química de la bencilpenicilina.

La bencilpenicilina, comúnmente conocida como penicilina G, ye l'estándar de les penicilines. Polo xeneral alministrar por vía parenteral (intravenosa, intratecal o intramuscular), porque tiende a perder estabilidá col zusmiu gástrico del estómagu. Por cuenta de que alminístrase inyectada, pueden algamar mayores concentraciones de la melecina nos texíos que cola penicilina V o fenoximetilpenicilina. Estes mayores concentraciones traducir nuna mayor eficacia antibacteriana.

Les ventayes de la penicilina G son el so baxu costo, la so fácil alministración, la so escelente penetración nos texíos y el so índiz terapéuticu favorable. En contraste, les desventaxes son la so degradación pol ácidu gástricu, la so destrucción poles β-lactamasas bacterianes y la so asociación col desenvolvimientu de reacción adversa en cerca del 10 % de los pacientes.

Les indicaciones específiques de la penicilina G inclúin:[38] celulitis, endocarditis bacteriana, gonorrea, meninxitis, neumonía por aspiración, absceso pulmonar, neumonía adquirida na comunidá, sífilis y sepsis en neños.

Bencilpenicilina procaína

La bencilpenicilina procaína (DCI), conocida tamién como penicilina G procaína, ye una combinación de la penicilina G con un anestésicu local, la procaína. Esta combinación tien como fin amenorgar el dolor y la incomodidad acomuñada cola avolumada inyección intramuscular de penicilina. Tres l'alministración d'una inyección intramuscular, el fármacu absuérbese amodo na circulación y se hidroliza a bencilpenicilina. Por ello, ye alministrada cuando se deseya que les sos concentraciones seyan baxes pero enllargaes. Esti antibióticu ye bien utilizáu en veterinaria.

La penicilina procaínica indicar pa toles infecciones locales graves por estreptococos, bacteries anaerobies, neumococos y gonococos, sífilis, ántrax por B. anthracis (como coadyuvante), otitis media aguda angüeñosa, mastoiditis aguda, amigdalitis aguda por estreptococu hemolítico del grupu A, neumonía neumocócica, absceso peritonsilar y submandibular y gonorrea. Les indicaciones específiques de la procaína penicilina inclúin:[38] sífilis,[N 2] infecciones del aparatu respiratoriu onde'l paciente nun cumple'l so tratamientu oral, celulitis y erisipela.

Nel pasáu usar pal tratamientu de la gonorrea genitourinaria. Sicasí, la bacteria Neisseria gonorrhoeae frecuentemente produz β-lactamasas y llegó a desenvolver resistencia a la penicilina, polo que se reemplazó por ceftriaxone. Tamién s'usaba pal tratamientu de la neumonía neumocócica non complicada, pero'l surdimientu del Streptococcus pneumoniae penicilinorresistente en dellos países llindó'l so usu.

Bencilpenicilina benzatínica

La bencilpenicilina benzatínica o penicilina G benzatínica (DCI), ye una combinación con benzatina que s'absuerbe amodo na circulación sanguínea dempués d'una inyección intramuscular y depués se hidroliza a bencilpenicilina. Ye la primer opción cuando se riquir una concentración baxa de bencilpenicilina, dexando una acción enllargada del antibióticu por más de 2-4 selmanes per cada inyección. L'alministración de penicilina G benzatínica o benzetacil L-A puede presentar dacuando una reacción alérxica anafiláctica en pacientes hipersensibles. La penicilina G sódica ye alministrada en casos de difteria, d'infecciones del aparatu respiratoriu o del aparatu xenital y en ciertes infecciones producíes por Gram negativos, como la meninxitis y la endocarditis.[37] Puede causar urticaria, pruyiciu y, bien escasamente, choque anafiláctico.

Les indicaciones específiques de la bencilpenicilina benzatínica inclúin:[38] profilaxis de la fiebre reumático y sífilis en fase temprana o latente.

Fenoximetilpenicilina o penicilina V[editar | editar la fonte]

Artículu principal: Fenoximetilpenicilina
Estructura química de la fenoximetilpenicilina.

La fenoximetilpenicilina, comúnmente llamada penicilina V, ye la única penicilina activa per vía oral. Tien una actividá menor que la bencilpenicilina, polo que s'alministra cuando nun se riquir algamar concentraciones elevaes nos texíos.

Cola penicilina oral V, l'espectru ye prácticamente igual al de la penicilina G: estreptococos, neumococos y Neisseria, dellos anaerobios y estafilococos non productores de penicilinasa. Nun ye inactivada pol zusmiu gástricu, algamar en poco tiempu concentraciones fayadices de penicilina en texíos y afigura sanguíneu. L'absorción nun ta influyida poles comíes. Les indicaciones específiques pa la penicilina V inclúin:[38] infecciones causaes por Streptococcus pyogenes (como la amigdalitis, la farinxitis ya infecciones de la piel), profilaxis de la fiebre reumático y gingivitis moderada o severa (xuntu con metronidazol).

La penicilina V ye la primer opción nel tratamientu d'infecciones odontolóxiques. Dacuando puede causar fories que nun suelen riquir suspensión de la terapia. Escasamente produz reacciones alérxiques severes y suelen ser más leves que con penicilina parenteral.

Penicilines semisintéticas[editar | editar la fonte]

Les penicilines semisintéticas son aquelles xeneraes por aciu l'aislamientu d'un intermediariu estable mientres una producción microbiolóxica industrial (fermentadura en biorreactores) siguida pol cambéu química o enzimática del compuestu aislláu.[1] Estremar según la so acción antibacteriana en cinco grupos: resistentes a β-lactamasas, aminopenicilinas, antipseudomonas, amidinopenicilinas y resistentes a β-lactamasas (Gram negatives).[41]

Resistentes a β-lactamasas[editar | editar la fonte]

Estructura química de la meticilina.

El so usu ye principalmente n'infección por estafilococos productores de β-lactamasas, como'l Staphylococcus aureus. Tamién presenten actividá, anque amenorgada, frente a estreptococos, pero escarecen d'ella frente a enterococos.[42]

Aminopenicilinas[editar | editar la fonte]

El so espectru d'acción ye bien grande, pero son sensibles a les β-lactamasas. Alministrar en casos d'infecciones respiratories de les víes altes por estreptococos (sobremanera, S. pyogenes y S. pneumoniae) y por cepes de Haemophilus influenzae, infecciones urinaries por ciertes enterobacterias (como Escherichia coli y diverses infecciones xeneraes por Streptococcus faecalis, Salmonella spp., Shigella spp. y Listeria monocytogenes.[43]

Estructura química de la ampicilina.
  • La ampicilina ye'l epímero D(-) de la aminopenicilina, un β-lactámico con un grupu fenil. Desenvolver nos llaboratorios Beecham (actual GlaxoSmithKline) como respuesta a la necesidá d'atopar derivaos de la penicilina de mayor espectru, dada l'apaición de cepes resistentes.[44] L'añu 1959 afayóse qu'el epímero D(-) de la aminopenicilina con un grupu fenil yera'l más activu de los derivaos sintetizaos. Alministrada oralmente, la ampicilina ye absorbida, xúnese parcialmente a proteínes plasmáticas (15 a 25 %) y ye biodisponible nun 40 %. Escrétase principalmente pol reñón.
  • La pivampicilina ye un ester metilado de la ampicilina, alministrada en forma de pro-droga,[45] lo cual potencia la biodisponibilidad del melecina, dada'l so mayor liposolubilidad.[46] En medicina ye indicáu pal tratamientu de pacientes, especialmente vieyos, con infecciones agudes de les víes aérees inferiores, como la neumonía y la bronquitis.[47]
  • La amoxicilina ye una aminopenicilina d'ampliu espectru. Como estratexa pa potenciar la resistencia a les β-lactamasas, preséntase acompañada de acedu clavulánico. Ye indicada pal tratamientu d'un gran númberu d'infecciones, incluyendo les del tracto respiratoriu, dixestivu, genitourinario, sistema nerviosu, según n'estomatoloxía y mientres la erradicación de Helicobacter pylori en casos de úlcera péptica.

Antipseudomónicas[editar | editar la fonte]

Estes penicilines son d'ampliu espectru porque la so cobertoria d'acción entiende Gram positivos, Gram negativos y anaerobios. Dientro d'esti grupu esisten dos subgrupos, les carboxipenicilines y les ureidopenicilines, atendiendo a la so eficacia frente a pseudomonas.[48]

Carboxipenicilinas[editar | editar la fonte]
Estructura química de la ticarcilina.

Fueron desenvueltes p'ampliar l'espectru de bacteries Gram negatives cubiertes por penicilines, tales como infecciones nosocomiales causaes por Pseudomonas aeruginosa. Primeramente producióse la carbenicilina por sustitución del grupu amino por un grupu carboxilo na ampicilina y darréu delles sustituciones na carbenicilina dexaron desenvolver la ticarcilina.

Presenten el mesmu espectru d'acción que les aminopenicilinas, pero ampliáu con Pseudomones y B. fragilis.[42]

Ureidopenicilinas[editar | editar la fonte]

Creáronse derivaes de la molécula de ampicilina p'ampliar entá más l'espectru contra les bacteries Gram negatives y les Pseudomonas. Les ureidopenicilinas enfusen bien nos texíos y tien escelentes concentraciones tisulares, incluyendo'l líquidu cefalorraquídeo en pacientes con meninxes engafaes, y niveles fayadizos en güesu pal tratamientu de osteomielitis. Al igual que les carboxipenicilinas, tán acomuñaes a hipopotasemia, hipernatremia y disfunción plaquetaria. Nesti grupu de penicilines tán la mezlocilina, azlocilina y la piperacilina.

Amidinopenicilinas[editar | editar la fonte]

Presenten gran eficacia frente a Gram negativos, pero escasa ante cocu Gram positivos, por cuenta de la so estructura química, la 6-amidinopenicilina.

  • El mecilinam actúa perbién frente a enterobacterias. La causa del so ésitu ante los Gram negativos deber a la producción de esferoplastos pola so afinidá a la PBP2 y a la so efectu sinérgico al pie de otros β-lactámicos.[51] Sicasí, el mecilinam nun ye capaz d'actuar frente a bacteries productores de β-lactamasas nin ante H. influenzae, P. aeruginosa nin B. fragilis. El so usu ta indicada nel casu d'infecciones urinaries por enterobacterias, según tamién na fiebre tifoideo y la salmonelosis septicémica.[51]
  • El pivmecilinam ye'l éster del mecilinam y ye indicada nos mesmos casos, anque presenta una ventaya tocantes a l'alministración. A diferencia de l'anterior amidinopenicilina, esta puédese alministrar per vía oral, hidrolizándose dempués a mecilinam.[52]

Resistentes a betalactamasas de Gram negativos[editar | editar la fonte]

El representante del grupu ye la temocilina, que solo ye útil frente a enterobacterias, Haemophilus spp., y Neisseria gonorrhoeae. Les bacteries Gram positives, anaerobies y Pseudomonas spp. son resistentes a la so acción.[53]

Mecanismu d'acción[editar | editar la fonte]

La penicilina, como'l restu de los β-lactámicos, exerz una acción bactericida por alteriar la paré celular bacteriana, estructura que nun esiste nes célules humanes. La paré bacteriana atopar por fora de la membrana plasmática y confier a les bacteries la resistencia necesaria pa soportar, ensin rompese, la elevada presión osmótica qu'esiste nel so interior. Amás, la paré bacteriana ye indispensable para:[1]

Penicilina (en blancu) xunida a una transpeptidasa bacteriana. La penicilina ye tan similar a la enzima bacteriana que se ensambla nella de manera que torga que la enzima conecte tolos sos componentes estructurales.

Hai importantes diferencies na estructura de la paré ente les bacteries Gram positives y Gram negatives, de les que cabo destacar la mayor complexidá y conteníu en lípidos nes Gram negatives.

L'acción de la penicilina, y polo xeneral de los β-lactámicos, desenvuélvese fundamentalmente na última fase de la síntesis del peptidoglicano de la paré celular, xuniéndose a una enzima transpeptidasa llamada proteína fijadora de penicilina,[54] responsable de producir una serie d'enllaces cruciaos ente les cadenes de péptidos. La formación d'estos enllaces o pontes ye la que confier, precisamente, la mayor rixidez a la paré bacteriana. Poro, los β-lactámicos como la penicilina inhiben la síntesis del peptidoglicano indispensable na formación de la paré celular bacteriana. Les bacteries ensin la so paré celular españen o son más fácilmente fagocitadas polos granulocitos.[1]

Esta inhibición produz una acumuladura d'el precursores del peptidoglicano, que producen una activación d'enzimes como hidrolases y autolisines que dixeren, entá más, el remanente de peptidoglicano na bacteria. Al perder la so paré celular de resultes de l'acción de la penicilina, les bacteries Gram positives son denominaes protoplastos, ente que les Gram negatives, que nun lleguen a perder tola so paré celular, reciben el nome de esferoplastos.

La penicilina amuesa un efectu sinérgico colos aminoglucósidos, cuidao que la inhibición de la síntesis del peptidoglicano dexa que los aminoglucósidos enfusen la paré celular con mayor facilidá, dexando asina trestornos na síntesis de proteínes dientro de la célula bacteriana (fechu que resulta nuna concentración menor d'antibióticu que la riquida pa esaniciar al microorganismu susceptible).[55]

Usu en clínica[editar | editar la fonte]

Mientres la Segunda Guerra Mundial, les autoridaes sanitaries anunciaben la penicilina como cura pa les enfermedaes venéreas.[56]

Primeramente, tres la comercialización de la penicilina natural na década de 1940, la mayoría de les bacteries yeren sensibles a ella, inclusive'l Mycobacterium tuberculosis. Pero debíu al usu y abusu d'esta sustanza munches bacteries volviéronse resistentes, anque entá sigue siendo activa en delles cepes de Streptococcus sp, Staphylococcus sp, Neisseria sp, Clostridium sp, Listeria monocytogenes, Haemophilus sp, Bacteroides sp, Escherichia coli, Proteus mirabilis, Klebsiella y Enterobacter.

La penicilina ye indicada, por casu, en pacientes embarazaes, a términu o non, como midida profiláctica cuando s'abarrunta nelles un altu riesgu d'infección pol estreptococu del grupu B.

La penicilina V potásica indicar pa tratar ciertes formes de neumonía bacteriana, la escarlatina, y les infecciones en oyíos, piel y gargüelu. Tamién s'usa pa prevenir la fiebre reumático recurrente y la corea infeiciosa.[57] En forma inyectable, la penicilina V usar en ciertes infecciones bacterianes de los güesus, estómagu, articulaciones, sangre, meninxitis y de les válvules del corazón.[58]

El tratamientu inicial d'una bacteriemia (presencia de bacteries en sangre que causa fiebre alto, tracamundiu, plasmu y muerte n'apenes 12 hores), llevar a cabu cola alministración de penicilines semisintéticas como la nafcilina o la metacilina intravenoses, si'l paciente nun ye alérxicu o la infección ye causada por bacteries sensibles.[59]

La borreliosis, tresmitida poles cachiparros y que puede cursar ensin tratamientu per delles selmanes o meses causando síntomes neurolóxicos o cardiacos, ye una enfermedá que puede ser tratada con penicilina oral o amoxicilina, especialmente en neños. Nos estadios avanzaos suelse alministrar penicilina intravenosa de 2 a 4 selmanes.[59]

Los antibióticos de preferencia nel tratamientu del tétanos tamién son les penicilines a altes dosis.[59]

Aplicación veterinaria[editar | editar la fonte]

La penicilina G alministrar en preparaos inyectables pal tratamientu d'infección por organismos susceptibles en múltiples especies veterinaries, incluyendo perros, gatos, furonos domésticos, coneyos, corpuspinos y aves. La penicilina G sola o combinada usóse con ésitu pa tratar novilles con mastitis.[60] Ciertes especies, incluyendo culiebres, páxaros, tortúes, cobayes y chinchillas, amosaron sensibilidá a la penicilina procaína.[61]

Implicaciones clíniques[editar | editar la fonte]

La penicilina dio empiezu a la era de los antibióticos, trayendo la cura d'enfermedaes comunes como la tuberculosis y la sífilis, faciendo que les intervenciones quirúrxiques fueren menos ventureres y que la medicina de les infecciones fora más confiable. Antes de los años 1930, persones adultes y neños morríen en grandes cantidaes por infecciones bacterianes como la neumonía y la fiebre reumático, dende los más probes hasta los más ricos. En 1924, el fíu del presidente estaunidense Calvin Coolidge, un mozu de 16 años d'edá, morrió por una septicemia aniciada nuna ferida d'un pie poles sos zapatielles de tenis.[14] Anque la prevención, les vacunes y otres midíes epidemiolóxiques traxeron la erradicación de ciertes enfermedaes, la penicilina por si sola salvó más vides dende la so introducción al mercáu que nenguna otra melecina.[62] Pero'l mal usu de la penicilina traxo, de la mesma, resistencies n'organismos fulminantes como Staphylococcus y Clostridium. Fleming, mientres el so discursu d'aceptación del premiu Nobel pol so descubrimientu, dixo:

Cquote1.svg El tiempu va venir cuando la penicilina pueda ser mercada por cualesquier nes tiendes. Y depués ta'l peligru de que l'home ignorante use de cutiu infradosis y, al esponer a los sos microbios a cantidaes non-letales de la droga, volver resistentes.
—Alexander Fleming.[62]Cquote2.svg

Farmacoloxía[editar | editar la fonte]

Cuidao que la mayoría de les penicilines son destruyíes pol zusmiu gástrico, l'absorción per vía oral nun ye bona y pollo tienen de ser alministraes parenteralmente. La penicilina absuérbese rápido tantu cola alministración intramuscular como subcutánea. Los niveles sanguíneos siguíos de l'alministración parenteral son elevaos pero transitorios. La tosicidá oral (LD50), esto ye, la dosis letal nel 50 % de los animales d'esperimentación ye aprosimao 8900 mg/kg.[63] Ciertes reacciones neurolóxiques reparar, incluyendo sopelexes, si la penicilina y otros β-lactámicos lleguen a algamar concentraciones bien alzaes nel líquidu cefalorraquídeo.[38]

La unión a proteínes séricas ye variable nun rangu que va dende'l 15 % pa les aminopenicilinas hasta'l 97 % pa la dicloxacilina. La vida media sérica ye curtia, aprosimao 30 minutos pa penicilina G y 60 minutos pa penicilines d'ampliu espectru.

La penicilina ye esaniciada polos reñones, de cuenta que un amenorgamientu o inhibición de la secreción tubular renal puede aumentar la concentración y l'efectu terapéuticu de la penicilina. Les dosis tienen de ser reconsideraes en pacientes con insuficiencia renal o que tean tomando otros fármacos como'l probenecid,[55] usáu en pacientes que rican concentraciones particularmente elevaes de penicilina.[38]

Les penicilines nun son metabolizadas o solo mínimamente metabolizadas y escretaes principalmente polos reñones al traviés de la filtración glomerular (10 %) y la secreción tubular (90 %). El probenecid bloquia la escreción renal y asina causa un aumentu de los niveles séricos de penicilina. Estos antibióticos (sacante les penicilines penicilinasa resistentes) pueden ser esaniciaos del organismu por diálisis peritoneal y hemodiálisis. En pacientes con disfunción renal severa son necesarios axustes nes dosis diaries pa prevenir niveles escesivos y tosicidá consecuente.

Unidaes[editar | editar la fonte]

L'acción de la penicilina G definióse primeramente n'unidaes. Por casu, la penicilina G sódica cristalina contién aprosimao 1600 unidaes/mg (1 unidá = 0,6 µg; 1 millón d'unidaes de penicilina = 0,6 g). Les penicilines semi-sintétiques prescribir por pesu en cuenta de faelo por unidaes. La concentración inhibitoria mínima (CIM) de cualquier penicilina (o cualesquier otru antimicrobiano), polo xeneral vien dáu en g/ml. La mayoría de les penicilines espachar en forma de sales de sodiu o potasiu del ácidu llibre. La penicilina G potásica contién aprosimao 1,7 mEq de K+ per cada millón d'unidaes de penicilina. Los sales de penicilina en forma cristalina seca caltiénense estables por periodos llargos de tiempu, llegando dellos años a 4 °C. Les soluciones preparaes pierden la so actividá con rapidez, unes 24 hores a 20 °C, polo que cada solución tien de ser preparada xustu enantes de la so alministración.[37]

Reacciones adverses[editar | editar la fonte]

Describiéronse diversos tipos de reacciones, dalgunes d'elles fatales, en persones a les que s'alministró penicilina. La penicilina y los sos derivaos son les causes más frecuentes de reacciones dependientes de la inmunoglobulina Y (IgE), anque pueden tamién producise inmunoglobulinas G y M.[55] Les reacciones adverses a la penicilina asoceden en ≤1 % de los pacientes que tomen l'antibióticu. Anque l'alerxa a la penicilina ye la forma más frecuente d'alerxa reportada en medicina, menos del 20 % de les persones que creen ser alérxicos verdaderamente ser.[64] Ente les reacciones adverses más comunes tán:

Ente los efecto secundarios menos frecuentes, que se dan nel 0,1-1 % de los pacientes, tán:

El dolor y l'inflamación del sitiu d'inyección son tamién frecuentes nes penicilines alministraes per vía parenteral, como la benzilpenicilina. Dacuando reportóse que les penicilines, según otros fármacos, pueden causar necrósis epidérmica tóxica, pénfigo y eritema multiforme.

Los pacientes con fibrosis quística tienen mayor probabilidá de sufrir reacciones adverses a la penicilina y los sos derivaos.[65] La penicilina nun causó defectos de nacencia polo que con frecuencia ye recetado a muyeres embarazaes. Les penicilines pueden cruciar la barrera placentaria y solo tienen de ser usaes nel embaranzu cuando seya absolutamente necesariu y encamentáu so supervisión médica. La penicilina puede ser tomada mientres la lactancia, sicasí, pequeñes cantidaes del antibióticu pueden pasar a la lleche materno y causar nel lactante indixestión, foria o reacciones alérxiques.[65]

Alerxa a la penicilina[editar | editar la fonte]

Les reacciones alérxiques informaes con cualesquier de los antibióticos β-lactámicos pueden xubir hasta un 10 % de los pacientes que reciben estos axentes. Sicasí, solo'l 10 % d'estos informes correspuenden a reacciones alerxes a estos fármacos.[3] Aceptóse nel pasáu que puede haber hasta un 10 % de sensibilidá cruciada ente los distintos derivaos de la penicilina, esto ye, qu'un 10 % de pacientes hipersensibles a unu de les melecines, como les cefalosporines y carbapenemas, tamién lo será pa los otros derivaos de la penicilina, por razón de que toes tienen un aníu β-lactámico.[66][67] Sicasí, afayos recién amosaron que nun hai un aumentu d'alerxes cruciaes dende les cefalosporinas de segunda xeneración hasta les más recién.[68][69] Ciertes investigaciones actuales demostraron que'l principal factor na determinación de reacciones inmunitaries ye la semeyanza qu'hai ente les cadenes llaterales de les cefalosporinas de primera xeneración y les penicilines y non necesariamente ente la estructura del β-lactámico común ente ellos.[70] Nuna revisión d'hestories clíniques, atopóse que l'alerxa a la penicilina ye más frecuente nes muyeres que nos homes.[71]

La vía d'alministración más frecuente cola cual apaecen estes reacciones alérxiques ye la endovenosa, y raramente asocede cuando s'alministra per vía oral. Pa desenvolver la reacción precisar d'una esposición inicial a la melecina o los sos determinantes antigénicos, por casu, al inxerir lleche o productos d'animales trataos con penicilina, al traviés de la lleche materno o pol contactu cola droga al alministrala al individuu.[33]

La mayoría de los pacientes espuestos a la penicilina desenvuelven anticuerpos frente a esti antibióticu y, sicasí, nun manifiesten reacciones al esponese nuevamente a ella.[55] Quien desenvuelven reacciones alérxiques asociaes a l'alministración de penicilines amuesen síntomes que varien llargamente: anafilaxia, enfermedá del suañu, anemia hemolítica, enfermedaes renales, angioedema, urticaria, vasculitis ente otros, y pueden llegar a causar la muerte.[33]

Les pruebes cutanees, como'l Pre-pen y el Kremers-Urban, diseñar pa pacientes nos que s'abarrunten reacciones alérxiques a la penicilina mediaes por IgE y que s'antemana'l so tratamientu, como nel casu de pacientes con endocarditis o muyeres embarazaes con sífilis. Cerca del 25 % de los pacientes con antecedentes d'alerxa a la penicilina van tener una prueba cutanea positiva, ente que un 6 % (del 3 al 10 %) con antecedentes negativos presenta una respuesta cutanea positiva.[55] Otres pruebes, como la radioalergoadsorción o pruebes in vitro, nun ufierten ventayes sobre les pruebes cutanees correchamente realizaes.

Como ye d'esperar, un gran númberu de pacientes (d'un 50 a un 100 %) con una prueba cutanea positiva, producen reacciones alérxiques a la penicilina de ser alministráu l'antibióticu, ente que un 0,5 % de los pacientes con pruebes cutanees negatives reaccionen al fármacu, que tiende a ser una reacción leve o tardida, dempués de l'alministración de penicilina. Dempués de dellos años, hasta un 80 % de los pacientes pierde la sensibilidá anafiláctica y los anticuerpos IgE.[55]

Interacciones medicamentosas[editar | editar la fonte]

La penicilina nun tien de ser tomada conjuntamente con otros antibióticos como'l cloranfenicol, la eritromicina, la tetraciclina o la neomicina, ente otros, porque s'amenorga la so efectividá.[72] Sábese que la penicilina mengua l'efectu de les pastillas anticonceutives y que les reacciones secundaries asoceden con más frecuencia al combinar la penicilina colos beta bloqueantes. Tamién interfier cola absorción del atenolol, y a grandes dosis, la penicilina potencia l'efectu de les melecines anticoagulantes.

Nun s'encamienta tomar refrescos carbonatados o ciertos zusmios naturales, pos l'ambiente ácidu d'estes bébores puede destruyir la droga. Por ello, les penicilines orales tienen de ser inxeríos n'ayunes o unes 2 hores acabante comer. La amoxicilina pue ser alministrada cola comida.

Resistencia a la penicilina[editar | editar la fonte]

Cerca del 25 % de les cepes de Streptococcus pneumoniae aisllaes en pacientes con otitis media son resistentes a la penicilina y a la amoxicilina, y comparten esa resistencia con cerca del 33 % de cepes de Haemophilus influenzae nestos pacientes.[55] D'alcuerdu a publicaciones recién, el porcentaxe d'aislamientos de S. pneumoniae con susceptibilidá a penicilina menguada en Chile y España,[73] por casu, ye d'alredor d'un 30 % nos pacientes menores de 5 años.[74] Polo xeneral, les infecciones causaes por estes cepes resistentes acomuñar a llimitaciones terapéutiques y un desenllaz desfavorable de la infección.[75]

L'usu, munches vegaes indiscrimináu, d'estos fármacos ante la medrana d'un entueyu y/o riesgu de muerte del paciente, casi siempres ensin l'amparu de la conocencia del axente causal de la infección y el so comportamientu ante'l tratamientu aplicáu, provoca tal efectu sobre los microorganismos que los lleva a desenvolver una resistencia mayor. Esti seriu problema indució a dellos países a instalar polítiques d'usu racional de los antibióticos, basaes na conocencia de los parámetros farmacodinámicos y microbiolóxicos d'estos fármacos y sofitaes pola realización de pruebes de llaboratoriu que dexen una verdadera evaluación de la infección y del tratamientu que tien de ser aplicáu.[76]

Dempués de l'apaición de series resistencies a la penicilina, desenvolviéronse derivaos con mayor espectru d'acción, según penicilines resistentes a la β-lactamasa, como ye'l casu de la flucloxacilina, la dicloxacilina y la meticilina. Sicasí, estos fármacos son entá ineficaces contra les cepes del estafilococu resistente a la meticilina, magar esisten otros fármacos eficaces pa tratar la so infección.[77]

Polo xeneral, la resistencia a antibióticos β-lactámicos en cualquier bacteria encontar na interacción ente los factores siguientes:[78][79]

  • Permeabilidá de la paré bacteriana al antibióticu.
  • Presencia, espectru d'acción y afinidá de les proteínes d'unión a penicilina o PBPs (del inglés penicillin binding proteins).[80]
  • Esistencia y eficacia de los mecanismos d'escreción del compuestu.
  • Afinidá del antibióticu pol sitiu activu de la PBP.

Dalgunos d'estos factores tán rellacionaos col allugamientu taxonómica del microorganismu: por casu, la estructura de la paré de les bacteries Gram negatives enzanca la permeabilidá del antibióticu y, por ello, mengua la so eficacia.

Cabo destacar la esistencia d'enzimes que hidrolizan elementos de les penicilines menguando la so actividá: son les llamaes β-lactamasas. Nes bacteries Gram negatives, la enzima atopar nel periplasma, xusto ente les membranes interno y esterno, ente que les Gram positives secretan la β-lactamasa al mediu que les arrodia. La enzima puede ser codificada por xenes del cromosoma bacterianu o por plásmidos. Unu de los xenes bacterianos asociáu a la producción de β-lactamasas ye'l blaZ, que puede ser alcontráu nun plásmido. La espresión d'esti xen vien determinada por dos xenes reguladores blaR1 y blaI. Ciertes evidencies faen suponer que la esposición a la penicilina provoca que la bacteria active al xen blaR1, que'l so productu actúa como una proteasa activando al xen blaI y dexando la síntesis de la enzima por blaZ.[81]

La β-lactamasa tien mayor afinidá pol antibióticu qu'el qu'esti tien pola so diana. Ciertos antibióticos, como la ceftriaxona y la cefatazidima, son estables en presencia de β-lactamasas codificadas y producíes dende plásmidos. Sicasí, les codificadas y producíes dende cromosomes, como nel casu de Enterobacter, son enzimes que hidrolizan prácticamente a toles penicilines y cefalosporinas.[55]

Determinóse que la mala evolución de ciertes enfermedaes causaes por organismos con susceptibilidá menguada a la penicilina, como la neumonía neumocócica invasiva en neños, tiende a ser independiente de la susceptibilidá a la penicilina del microorganismu.[82] Sicasí, como la resistencia a la penicilina y otros antibióticos sigue n'aumentu, aguiyóse l'interés en nueves melecines con propiedaes bactericidas en contra d'organismos resistentes, drogues como les quinolones, que'l so blancu son les enzimes ADN girasa de bacteries Gram negatives y topoisomerasa tipu IV de bacteries Gram positives.[83]

Producción biotecnológica[editar | editar la fonte]

Vitrina de la Farmacia Märkische en Alemaña, 1954 anunciando la producción de penicilina.

La producción industrial de penicilina remaneció y florió como industria por causa de la Segunda Guerra Mundial, cuantimás pola cantidá d'empleos disponibles nos Estaos Xuníos. En xunetu de 1943, presentóse un plan pa distribuyila en masa a les tropes nel frente de batalla d'Europa y, gracies a ello, produciéronse 425 millones d'unidaes. Daquella, l'hongu faíase crecer sobre una capa delgada de cultivu puestu en bandexes o botelles. P'ameyorar los requerimientos d'espaciu y de los materiales desenvolvióse un nuevu métodu comercial de fermentadura somorguiada en calderos de 20.000 a más de 100.000 llitros de capacidá, faciendo que s'amenorgaren los precios de costu y aumentara la producción. De resultes, en 1945, produciéronse más de 646 billones d'unidaes.[84] Poro, lo que yera un compuestu caru y malo d'aisllar ye güei una «commodity química», esto ye, un compuestu químicamente puru que se merca y viende a gran escala nun mercáu competitivu.[85]

El desenvolvimientu biotecnológico de cepes superproductoras foi otru campu d'investigación de gran interés. L'aislláu orixinal de Fleming producía alredor de 2 o/mL (unidaes internacionales por mL). Los procesos emplegaos a finales de la década de los 80 xeneraben 85.000 o/mL. El desenvolvimientu de les cepes basóse en:[2][86]

Biosíntesis y semisíntesis[editar | editar la fonte]

Ruta de biosíntesis de la penicilina.

La estratexa de producción industrial de penicilina ta amestada al tipu de penicilina a sintetizar. Básicamente, esta variedá mora na sustitución del grupu acilo de la posición 6 nel ácidu 6-aminopenicilánico. Cuando la fermentadura[N 3] producir ensin añedir nengún precursor prodúcense les penicilines naturales. D'ente elles, solo la penicilina G ye útil terapéuticamente y por tantu ye'l compuestu a purificar. Per otra parte, d'añedir otru precursores pa la cadena llateral, el control de la reacción ameyora y ye posible producir el compuestu deseyáu con una alta especificidá. Esta estratexa da llugar a les penicilines biosintéticas, como la penicilina V o la penicilina O (en pequeñes cantidaes). L'aproximamientu al problema más emplegada, sicasí, pasa pola cambéu químicu del compuestu llográu por aciu fermentadura. D'esta miente ye posible llograr una gran diversidá de penicilines semisintéticas.[2]

La xeneración de penicilines semisintéticas rique la producción, por aciu fermentadura, de penicilina G (en dellos casos penicilina V), compuestu que se convierte n'ácidu 6-aminopenicilánico por aciu un tresformamientu químicu, o, más frecuentemente, enzimática. Esti compuestu ye depués modificáu por aciu la enzima penicilina acilasa de cuenta que s'añedir la cadena llateral deseyada a la posición 6, lo que da llugar a la penicilina semisintética final. Ello ye que el 38 % de les penicilines producíes comercialmente emplegar en medicina humana, el 12 % en veterinaria y el 43 % como precursores pal diseñu de penicilines semisintéticas.[2]

Regulación de la síntesis[editar | editar la fonte]

L'aníu tiazolidínico de la β-lactama xenerar por aciu la unión de los aminoácidos L-cisteína, L-valina y acedu α-aminoadípico. Esti postreru, aminoácidu non proteico, xunir a la borrafa de cisteína por aciu una síntesis de péptidos non ribosomal, a que'l so productu fundir una valina por aciu una epimerización, reacción que da llugar a un tripéptido. Esti tripéptido se cicla por aciu un procesu entá non descritu dando llugar al primer productu aislable, la isopenicilina N. L'acción de la penicilina transacetilasa, que sustitúi la cadena de α-aminoadípico nel C6 por una molécula de acedu fenilacéticu activada, produz la bencilpenicilina.[87]

La producción de penicilina ye una área que rique la collaboración de científicos ya inxenieros pa la efectiva producción de cantidaes industriales del antibióticu. La penicilina ye un metabolito secundariu del hongu Penicillium, esto ye, l'hongu nun produz l'antibióticu cuando crez so condiciones normales, solo cuando la so crecedera alcuéntrase tornáu por trate sometíu a condiciones de estrés. Otros factores inhiben la producción de penicilina, incluyendo la so mesma ruta de producción. Por casu, la lisina inhibe la so síntesis por cuenta de que inhibe a la homocitrato sintasa, enzima implicada na síntesis d'ácidu α-aminoadípico. Sicasí, la retroinhibición por lisina nun paez ser un factor limitante na producción industrial del compuestu. Otros elementos reguladores son: la concentración de fosfatu, de glucosa y de ion amonio.[2]

Les célules de Penicillium son crecíes usando una técnica conocida como «fed-batch» (cultivu de llote nutríu), nel que se ven de cutio suxetes a condiciones de estrés y, poro, producen penicilina a esgaya. Les fontes de carbonu disponible son tamién importantes porque la glucosa inhibe a la penicilina ente que la lactosa non. El valor del pH, los niveles de nitróxenu, fosfatu y osíxenu son tamién críticos nos llotes de producción y tienen de controlase automáticamente.

Ver tamién[editar | editar la fonte]

Notes[editar | editar la fonte]

  1. Pa referencies xenerales d'esta sección, consultar Anexu:Descubrimientu de la penicilina.
  2. En Estaos Xuníos, la presentación llamada Bicillin C-R, una suspensión inyectable que contién 1,2 millones d'unidaes de penicilina benzatina con 1,2 millones d'unidaes de procaína por 4 mL, nun s'encamienta pal tratamientu de la sífilis porque ye una dosis menor a la encamentada pal tratamientu eficaz de dicha infección. Cometiéronse erros nesi país polo similar que resulten los nomes Bicillin L-A y Bicillin C-R.[39] Como resultancia, fixéronse cambeos nel barafuste del Bicillin CR y CR 900/300 cola aclaratoria "Non aptu pal tratamientu de la sífilis".[40]
  3. Entendiendo fermentadura non nel sentíu metabólicu de la palabra, sinón nel sentíu biotecnológico de producción a gran escala nun biorreactor.[2]

Referencies[editar | editar la fonte]

  1. 1,0 1,1 1,2 1,3 1,4 1,5 1,6 Prescott, L.M. (1999). Microbioloxía. McGraw-Hill Interamericana d'España, S.A.O..
  2. 2,0 2,1 2,2 2,3 2,4 2,5 Crueger, Wulf; Crueger, Anneliese. A texbook of industrial microbiology, 2, Sunderland: Sinauer Associates.
  3. 3,0 3,1 Solensky R, Clinical reviews in allergy & immunology 24, doi:10.1385/CRIAI:24:3:201, PMID 12721392 
  4. 4,0 4,1 4,2 4,3 Enjalbert F, Rapior S, Nouguier-Soulé J, Guillon S, Amouroux N, Cabot C. «Treatment of amatoxin poisoning: 20-year retrospective analysis.». J Toxicol Clin Toxicol 40. PMID 12475187.  Error de cita: La etiqueta <ref> ye inválida; el nome «» ta definíu delles vegaes con distintu conteníu Error de cita: La etiqueta <ref> ye inválida; el nome «» ta definíu delles vegaes con distintu conteníu Error de cita: La etiqueta <ref> ye inválida; el nome «» ta definíu delles vegaes con distintu conteníu
  5. Sokoloff, Boris (1945). The Story of Penicillin. Ziff-Davis.
  6. Brown, Kevin (2004). Penicillin Man: Alexander Fleming and the Antibiotic Revolution.
  7. Volcy, Charles (2004). Lo malo y lo feo de los microbios, pg. 84. Unibiblos.
  8. «People and discoveries:Alexander Fleming». Public Broadcasting Service. Consultáu'l 9 d'ochobre de 2008.
  9. «Dr. Clodomiro Picáu Twight Honored with WIPO medal». WIPO Magacín. http://www.wipo.int/wipo_magacín/en/pdf/2000/wipo_pub_121_2000_07-08.pdf. Consultáu el 2 de marzu de 2008. 
  10. El descubridor de la penicilina yera costarricense, según dos científicos. Infomed 4 d'agostu de 1999. Añu 6, Non. 150
  11. (2005) «El principiu de la quimioterapia y los antibióticos», Historia y filosofía de la Medicina. Universidá de Costa Rica. ISBN 9977679851. «Tilio von Vulgo, Édgar Cabeces y María San Román afirmen la intervención de Clorito Picáu nel descubrimientu de la penicilina (veanse páxines 160 y 161).»
  12. López, MT, Gómez-Lus, ML. «Les claves d'una dómina: Wright y Flemin» (español) páxs. 6. Rev. Esp. Quimioterap.. Consultáu'l 31 d'ochobre de 2008.
  13. 13,0 13,1 Alexander Fleming (11 d'avientu). «Penicillin. Conferencia Nobel». Consultáu'l 31 d'ochobre de 2008.
  14. 14,0 14,1 14,2 Bud, Robert (2007). Penicillin: Triumph and Tragedy. Ver capítulu:The Brand in the Yera of Propaganda. Oxford University Press.
  15. Clarke, Tom. «Penicillin paper restores Fleming's healthy reputation». Nature 419. doi 10.1038/419867b. http://www.nature.com/nature/journal/v419/n6910/full/419867b.html. 
  16. Hantula, Richard (2002). Alexander Fleming. Gareth Stevens.
  17. 17,0 17,1 17,2 17,3 Wong, G. «Penicillin» (inglés). Consultáu'l 20 de xineru de 2015 de 2008.
  18. Kendall F. Haven, Marvels of Science (Libraries Unlimited, 1994) p182
  19. Fleming, A. (1929). On the antibacterial action of cultures of a Penicillium, with special reference to their use in the isolation of B. influenzae. British Journal of Esperimental Pathology. 10: 226-236.
  20. Acuña, G. (2012). «Descubrimientu de la Penicilina: Un Finxu de la Medicina Cómo l'azar puede ayudar al Científicu». Consultáu'l 10 de xunu de 2013.
  21. Wainwright, M & Swan, HT, Medical History 30, PMID 3511336, http://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?artid=1139580 
  22. «Discovery of penicillin» (inglés). American Chemical Society.
  23. The Illinois Historic Preservation Agency. Penicillin: "The Miracle Drug" (artículu completu disponible n'inglés). Últimu accesu 11 de payares de 2008.
  24. «"Penicillin: Opening the Yera of Antibiotics"». National Center for Agricultural Utilization Research website (7 d'abril de 2006). Consultáu'l 19 de xunu de 2007.
  25. UW-Madison. Department of Botany. Tom Volk's Fungus of the Month for November 2003 (artículu completu disponible n'inglés). Últimu accesu 11 de payares de 2008.
  26. Royal Society of Chemistry. Discovery and Development of Penicillin (n'inglés). 19 de payares de 1999. The Alexander Fleming Laboratory Museum, Londres, RU. Últimu accesu 11 de payares de 2008.
  27. Cote, Gregory. Carbohydrate Research at the USDA Laboratory in Peoria, Illinois (n'inglés). Agricultural Research Service. Últimu accesu 11 de payares de 2008.
  28. Gersema LM, Helling DK. The use of subtherapeutic antibiotics in animal feed and its implications on human health. Drug Intell Clin Pharm. 1986 Mar;20(3):214-8.
  29. Palmer GH, Buswell JF, Dowrick JS, Yeoman GH. (1976) Amoxycillin: a new veterinary penicillin. Vet Rec. 1976 Jul 31;99(5):84-5.
  30. Phillips I, Casewell M, Cox T, De Groot B, Friis C, Jones R, Nightingale C, Preston R, Waddell J. Does the use of antibiotics in food animals pose a risk to human health? A critical review of published data. J Antimicrob Chemother. 2004 Jan;53(1):28-52. Epub 2003 Dec 4.
  31. Bentley, Ronald. The Molecular Structure of Penicillin (n'inglés). J. Chem. Educ. 2004 81 1462.
  32. Jeremy Berg y John Tymoczko. Figure 8.26. Structure of Penicillin. (descripción de la imaxe n'inglés). Biochemistry (5ª edición). National Center for Biotechnology Information. Últimu accesu 8 de setiembre de 2008.
  33. 33,0 33,1 33,2 33,3 33,4 ALPIZAR OLIVARES, Yulién. La penicilina y los sos derivaos como axentes desencadenantes de la respuesta inmune. Rev Cubana Hematol Inmunol Hemoter [online]. 2000, vol. 16, non. 2 [citáu 2008-11-08], pp. 99-104. Disponible en: [1]. ISSN 0864-0289.
  34. 34,0 34,1 G Zhao, WK Yeh, RH Carnahan, J Flokowitsch, TI Meier, WE Alborn Jr, GW Becker and SR Jaskunas. Biochemical characterization of penicillin-resistant and -sensitive penicillin-binding protein 2x transpeptidase activities of Streptococcus pneumoniae and mechanistic implications in bacterial resistance to beta-lactam antibiotics (artículu completu disponible n'inglés). J. Bacteriol., 08 1997, 4901-4908, Vol 179, Non. 15. Últimu accesu 20 de setiembre de 2008.
  35. Introducción a la Microbioloxía. John L. Ingraham, Catherine A. Ingraham, Joaquín J. Nieto, Emilia (trad.) Quesada, Antonio Airosa. Publicáu por Reverté, 1871. ISBN 84-291-1871-3.
  36. Tomáu y afechu de Farmacoloxía humana. Autor Jesús Flórez, Juan Antonio Armijo y África Mediavilla. Publicáu por Elsevier España, 2004; pág. 1108. ISBN 84-458-1290-4
  37. 37,0 37,1 37,2 Katzung, Bertram G. (2007). «Chapter 43. Beta-Lactam Antibiotics & Other Inhibitors of Cell Wall Synthesis», Basic & Clinical Pharmacology, 9 (en inglés), McGraw-Hill. ISBN 0071451536.
  38. 38,0 38,1 38,2 38,3 38,4 38,5 38,6 38,7 (2006) en Rossi S, editor: Australian Medicines Handbook. Adelaide: Australian Medicines Handbook.
  39. MMWR Morb. Mortal. Wkly. Rep. 54, PMID 15758893 
  40. United States Food & Drug Administration. "FDA Strengthens Labels of Two Specific Types of Antibiotics to Ensure Proper Use." Publicáu'l 1 d'avientu de 2004. Consultáu'l 18 de xunu de 2007.
  41. Flórez, Jesús; Armijo, Juan Antonio; Mediavilla África. «Antibióticos β-lactámicos», Farmacoloxía humana, Cuarta, Masson, 1416. ISBN 8445812904. «Vease páxina 1108»
  42. 42,0 42,1 Castells Molina, Silvia. Farmacoloxía n'enfermería, Segunda, Elsevier España, 654. ISBN 8481749931. «Veanse páxines 396 y 397»
  43. «Clasificación de los antimicrobianos». Consultáu'l 10 de payares de 2008.
  44. http://www.wellcome.ac.uk/doc_WTX026108.html
  45. J. M. ENSINK, W. R. KLEIN, D. J. MEVIUS, A. KLARENBEEK, A. G. VULTO. Bioavailability of oral penicillins in the horse: a comparison of pivampicillin and amoxicillin (n'inglés). Journal of Veterinary Pharmacology and Therapeutics Volume 15 (2008), Issue 3, Pages 221 - 230.
  46. K. Roholt, B. Nielsen, and Y. Kristensen. Clinical Pharmacology of Pivampicillin. Antimicrob Agents Chemother. 1974 November; 6(5): 563–571. PMCID: PMC444693
  47. Admani AK, Somasundram O., Singh I. El Tratamientu de los Pacientes Vieyos con Infecciones Agudes de les Víes Aérees Inferiores: Comparanza ente Pivampicilina y Amoxicilina (n'español). Current Medical Research and Opinion 9(8):536-541, Ref.:10, 1985/
  48. «Clasificación de les antipseudomonas». Consultáu'l 5 de payares de 2008.
  49. MedlinePlus. «Inyección de Ticarcilina disódica» (español). Enciclopedia médica n'español. Consultáu'l 23 de setiembre de 2008.
  50. «Venta de carbenicilina». Consultáu'l 4 de payares de 2008.
  51. 51,0 51,1 «Espectru d'acción de les amidinopenicilinas». Consultáu'l 5 de payares de 2008.
  52. «Estremes ente mecilinam y pivmecilinam». Consultáu'l 5 de payares de 2008.
  53. «Penicilines resistentes a les betalactamasas de enterobacterias». Consultáu'l 4 de payares de 2008.
  54. Y. Gordon, N. Mouz, Y. Duée and O. Dideberg The crystal structure of the penicillin-binding protein 2x from Streptococcus pneumoniae and its acyl-enzyme form: implication in drug resistance (n'inglés). Journal of Molecular Biology, Volume 299, Issue 2, 2 June 2000, Pages 477-485. Últimu accesu 14 de payares de 2008.
  55. 55,0 55,1 55,2 55,3 55,4 55,5 55,6 55,7 55,8 Harrison Principios de Medicina Interna 16a edición (2006). «Patogenia de les reacciones a fármacos» (español). Harrison online n'español editorial= McGraw-Hill. Consultáu'l 9 de setiembre de 2008.
  56. National Library of Science O.S. National Library of Medicine
  57. MedlinePlus. «Penicilina V potásica oral» (español). Enciclopedia médica n'español. Consultáu'l 11 de payares de 2008.
  58. MedlinePlus (xineru de 2003). «Inyección de Penicilina G potásica o sódica» (español). Enciclopedia médica n'español. Consultáu'l 11 de payares de 2008.
  59. 59,0 59,1 59,2 The PDR Family Guide to Prescription Drugs. Escritu por Medical Economics Data (Firm). Publicáu por Crown Trade Paperbacks, 1996. ISBN 0-609-80068-X
  60. Hirvonen J, Pyörälä S, Heinäsuo A, Jousimies-Somer H. Penicillin G and penicillin G-tinidazole treatment of experimentally induced summer mastitis--effect on elimination rates of bacteria and outcome of the disease (n'inglés). Vet Microbiol. 1994 Dec;42(4):307-15. PMID: 9133056
  61. Patient information sheet. Penicillin G (n'inglés). Consultáu'l 11 de payares de 2008.
  62. 62,0 62,1 Traducción llibre del Sunday Times. Setiembre 2008. Penicillin overuse puts Fleming's legacy at risk (artículu completu n'inglés). Consultáu'l 14 de payares de 2008.
  63. Ficha de datos de seguridá (marzu de 2006). Penicillin G, Potassium (artículu completu disponible n'inglés). Últimu accesu 29 d'avientu de 2008.
  64. Salkind AR, Cuddy PG, Foxworth JW, JAMA 285, doi:10.1001/jama.285.19.2498, PMID 11368703 
  65. 65,0 65,1 Harold M. Silverman. The Pill Book (12th Edition). Publicáu por Bantam. ISBN 0-553-58892-3.
  66. Dash CH, J. Antimicrob. Chemother. 1, PMID 1201975 
  67. Gruchalla RS, Pirmohamed M, N. Engl. J. Med. 354, doi:10.1056/NEJMcp043986, PMID 16467547 
  68. Pichichero ME, The Journal of family practice 55, PMID 16451776, http://www.jfponline.com/pdf%2F5502%2F5502JFP_AppliedEvidence1.pdf 
  69. Pichichero ME, Diagn. Microbiol. Infect. Dis. 57, doi:10.1016/j.diagmicrobio.2006.12.004, PMID 17349459 
  70. Antunez C, Blanca-López N, Torres MJ, et a el, J. Allergy Clin. Immunol. 117, doi:10.1016/j.jaci.2005.10.032, PMID 16461141 
  71. MedlinePlus. «Alergia a penicilina ye más frecuente en muyeres que n'homes» (español). Enciclopedia médica n'español. Consultáu'l 11 de payares de 2008.
  72. Drugs.comInteractions between penicillin and Erythromycin, Interactions between penicillin and Tetracycline Interactions between penicillin and Chloramphenicol
  73. Calvo A, Amores R, Valero Y, Fuentes F, Gómez-Lus ML, Prieto J; Working Group for the Study of Cefpodoxime. Activity of oral antibiotics against respiratory tract pathogens in Spain. Rev Esp Quimioter. 2003 Dec;16(4):436-43. Citáu 8 de payares de 2008.
  74. CONTRERAS M, Lily, FICA C, Alberto, FIGUEROA C, Oscar et al. Resistencia de Streptococcus pneumoniæ a penicilina y la so asociación con factores clínicos y epidemiolóxicos: Clinical and epidemiological aspects. Rev. méd. Chile. [online]. ene. 2002, vol.130, non.1 [citáu 08 payares de 2008], p.26-34. Disponible na World Wide Web: [2]. ISSN 0034-9887.
  75. Bardi, Leticia; Badolati, Adelina; Corsu, Alejandra; Rossi, M. Alicia. Fracasu del tratamientu con penicilina nun casu de meninxitis por Neisseria meningiditis (n'español). Medicina (B.Aires);54(5,pt.1):427-30, sept.-oct. 1994. Citáu 8 de payares de 2008.
  76. María Espín, María J. Couto, Mario Llee, Natasha Páez y Elisa Meriño. Efectu sinérgico de penicilina G y Kanamicina en septicemia neonatal por estafilococu (n'español). Rev Cubana Pediatr 1998; 67(3). Últimu accesu 7 de payares de 2008.
  77. Gemmell CG, Edwards DI, Fraise AP, et al. Guidelines for the prophylaxis and treatment of methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) infections in the UK. J Antimicrob Chemother (2006) 57:589–608.
  78. ames, P. A., and D. S. Reeves. 1996. Bacterial resistance to cephalosporins as a function of outer membrane permeability and access to their target. J. Chemother. 8(Suppl. 2):37-47
  79. James, P. A., D. A. Lewis, J. Z. Jordens, J. Cribb, S. J. Dawson, and S. A. Murray. 1996. The incidence and epidemiology of beta-lactam resistance in Haemophilus influenzae. J. Antimicrob. Chemother. 37:737-746
  80. GEHLREIN M. ; LEYING H. ; CULLMANN W. ; WENDT S. ; OPFERKUCH W. Imipenem resistance in Acinetobacter baumanii is due to altered penicillin-binding proteins Chemotherapy. 1991, vol. 37, non6, pp. 405-412.
  81. TIBAVIZCO, Diego, RODRÍGUEZ, José Yesid, SILVA, Edwin et al. Enfoque terapéuticu de la bacteriemia por Staphylococcus aureus. Biomédica. [online]. Apr./June 2007, vol.27, non.2 [cited 22 December 2008], p.294-307. Disponible na World Wide Web: [3]. ISSN 0120-4157.
  82. MC Pírez García y col. Neumonía neumocócica invasiva en neños de 0 a 24 meses: ¿inflúi la resistencia bacteriana na evolución? (artículu completu disponible n'español). Añales de Pediatría. Setiembre de 2008; Volume 69 - Númberu 03 p. 205 - 209. PMID: 18775263. Últimu accesu 18 de setiembre de 2008.
  83. Maninder K. Sohi, Dennis A. Veselkov, Ivan Laponogov, Xiao-El so Pan, L. Mark Fisher y Mark R. Sanderson. The Difficult Case of Crystallization and Structure Solution for the ParC55 Breakage-Reunion Domain of Topoisomerase IV from Streptococcus pneumoniae (artículu completu disponible n'inglés). PLoS ONE. Setiembre de 2008; 3(9): y3201. PMCID: PMC2527675. Últimu accesu 18 de setiembre de 2008.
  84. Parascandola, John. The History of Antibiotics: a Symposium. Publication Non. 5, 1980.
  85. Allen I. Laskin, Geoffrey M. Gadd, Torca Sariaslani (2008) Advances in Applied Microbiology Academic Press. ISBN 0-444-53191-2, 9780444531919
  86. Shu-Jen Chiang (2004). Strain improvement for fermentation and biocatalysis processes by genetic engineering technology Journal of Industrial Microbiology and Biotechnology. DOI 10.1007/s10295-004-0131-z
  87. S. C. Warren, G. G. F. Newton, and Y. P. Abraham (1967). Use of α-aminoadipic acid for the biosynthesis of penicillin N and cephalosporin C by a Cephalosporium sp Biochem J. 103(3): 891–901.

Enllaces esternos[editar | editar la fonte]



Penicilina