Inflamación

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Inflamación nes dedes.

La inflamación (del llatín inflammatio: encender, faer fueu) ye la forma de manifestase de munches enfermedaes. Tratar d'una respuesta inespecífica frente a les agresiones del mediu, y ta xenerada polos axentes inflamatorios. La respuesta inflamatoria asocede solo en texíos conectivos vascularizados y surde col fin defensivu d'aisllar y destruyir al axente dañible, según reparar el texíu o órganu estropiáu. Considerar por tantu un mecanismu d'inmunidá innata, estereotipáu, en contraste cola reacción inmune adaptativa, específica pa cada tipu d'axente infeiciosu.[1]

La inflamación identificar en medicina col sufixu -itis. El mayor problema que surde de la inflamación ye que la defensa diríxase tantu escontra axentes dañibles como a non dañibles, de manera que provoque mancadura en texíos o órganos sanos.

Axentes inflamatorios[editar | editar la fonte]

  • Axentes biolóxicos: bacteries, virus, parásitos, hongos; les célules de mamíferos disponen de receptores que capten la presencia de microbios; ente los receptores más importantes tán los receptores de tipu Toll, que detecten la presencia de bacteries, virus y hongos, y desencadenen víes de señalización qu'aguiyen la producción de distintes mediadores;
  • Axentes o condiciones que producen necrosis de los texíos afectaos: les célules necróticas lliberen molécules qu'activen la respuesta inflamatoria, como ácidu úrico, ADP o inclusive ADN; ente estos axentes tenemos:
    • Axentes físicos: radiaciones, fríu, calor, rayos UV.
    • Axentes químicos: venenos, toxines.
    • Traumatismos y cuerpos estraños, qu'inducen inflamación porque estropien los texíos (necrosis) o apurren microbios, que tán nel aire colos cualos pueden causar enfermedaes.
    • Alteraciones vasculares: como por casu les que producen isquemia;
  • Alteraciones inmunitarias: como por casu les respuestes de hipersensibilidad o les autoinmunes; nestos casos ye la mesma respuesta inmunitaria la qu'induz la inflamación, que ye la causa principal del dañu tisular.

Evolución histórica[editar | editar la fonte]

Nes primeres civilizaciones esisten testimonios de la so conocencia y la so sanamientu, los primeros escritos apaecieron en papiros exipcios que daten del 3000 a.de C.

En Grecia y Roma caltiense un llibru, de los numberosos escritos,por Aulo Cornelio Celso, enciclopedista, "De Medicinae" y onde s'identifiquen 4 signos cardinales de la inflamación. Darréu Virchow añedió'l quintu signu.[2]

Anguaño pueden reconocese los sos 5 signos cardinales, que son:

  • Tumefacción. Aumentu del líquidu intersticial y formación de edema.
  • Arrebol. Encarnizamientu, debíu principalmente a los fenómenos d'aumentu de la vasodilatación.
  • Calor. Aumentu de la temperatura de la zona engafada. Deber a la vasodilatación y a la medría del consumu local de osíxenu.
  • Dolor. El dolor apaez de resultes de la lliberación de sustances capaces de provocar l'activación de los nociceptores, tales como les prostaglandines. Constitúi'l 1.er signu de la tétrada de Celsius. (Los 4 signos → Tétrada de Celsius).
  • Perda o amenorgamientu de la función. Llamáu 5º signu de Virchow (función laesa).

En 1793, el ciruxanu escocés Hunter destacó daqué que na actualidá ye consideráu obviu: "La inflamación nun ye una enfermedá, sinón una respuesta inespecífica que produz un efectu saludable nel organismu en que tien llugar".

El patólogu Julius Cohnheim foi'l primer investigador qu'utilizó'l microscopiu pa reparar vasos sanguíneos engafaos en membranes fines y tresllúcíes, como'l mesenterio y la llingua de la xaronca. Tres la observación de les alteraciones iniciales del fluxu sanguíneo, el edema posterior a la medría de la permeabilidá vascular, la migración leucocitaria. En 1867 demostró que la emigración de los glóbulos blancos ye l'orixe de la aguadía.[3] La contribución de Cohnheim foi fundamental pa entender tol procesu inflamatorio.

El biólogu rusu Metchnikoff afayó'l procesu de la fagocitosis al reparar la ingestión d'escayos de rosal polos amebocitos de les bárabos de estrelles de mar, y de bacteries por leucocitos de mamíferu (1882); la conclusión d'esti investigador foi que l'oxetu de la inflamación yera'l de faer llegar les célules con capacidá fagocitaria a la parte de mancadura por que fagocitaran a los axentes infeiciosos. Sicasí, al poco tiempu quedó claro que tanto los factores celulares (fagocitos) como los factores séricos (anticuerpos) yeren imprescindibles pa la defensa frente a microorganismos, y como reconocencia por ello Elie Metchnikoff y Paul Ehrlich (quién desenvolvió la teoría humoral) compartieron el premiu Nobel de Medicína en 1908.

A estos nomes tien d'añedir el de Sir Thomas Lewis quien, por aciu esperimentos senciellos sobre la respuesta inflamatoria de la piel, estableció'l conceutu de que diverses sustances químiques inducíes localmente pol estímulu d'una mancadura, como la histamina, son factores mediadores de les alteraciones vasculares de la inflamación. Esti conceutu fundamental constitúi la base de los importantes descubrimientos d'el mediadores químicos de la inflamación y de la posibilidá d'utilizar fármacos antiinflamatorios.

Lewis llamó a'l mediadores químicos de la inflamación "H1", y definió la triple respuesta ante l'agresión que consistía en:

Eritema periféricu

Dependiendo de les característiques temporales de la inflamación definimos dos tipos de respuesta, inflamación aguda ya inflamación crónica.

Inflamación aguda[editar | editar la fonte]

La fase aguda de la inflamación ye sinónimu de reacción inmune innata. Na inflamación aguda estremamos tres puntos clave: cambeos hemodinámicos, alteración de la permeabilidá vascular y cambeos leucocitarias.[4]

Cambeos hemodinámicos nel calibre y nel fluxu[editar | editar la fonte]

Dempués d'un periodu inconstante y transitorio de vasoconstricción arteriolar, produzse vasodilatación y hiperemia activa (aumentu de fluxu sanguíneo na zona de la mancadura), que causa encarnizamientu y aumentu de la temperatura. Dempués produzse un periodu de hiperemia pasiva na que mengua'l fluxu por un aumentu de la permeabilidá microvascular con extravasación de líquidu y aumentu de la mafa sanguínea nos vasos de menor calibre, que ye lo que se denomina estasis (paralís total del fluxu). A midida que evoluciona la estasis produzse la orientación periférica (marxinación) de los leucocitos, que se xunten al endotelio, traviesen la paré vascular y diríxense al fienda.

Pasu per pasu (solo de manera didáctica, una y bones estos eventos asoceden superponiéndose) reparar lo siguiente:

1- Vasodilatacion arteriolar y capilar, que provoca l'apertura de capilares y venulas; inducida pola acción de distintes mediadores sobre'l músculu llisu vascular, principalmente histamina y óxidu nítrico;

2- Aumentu de la velocidá del fluxu sanguíneo (hiperemia) poles arterioles, que ye la causa de l'apaición de eritema (roxez) nel sitiu de la inflamación;

3- Aumentu de la permeabilidá de la microvasculatura: salida d'un exudado inflamatorio escontra los texíos extravasculares y apaición de edema inflamatorio;

4- Acumuladura anormal y escesiva de sangre: la salida de líquidu provoca un aumentu de la mafa d'el sangre, lo cual aumenta la concentración de los glóbulos coloraos (conxestión venosa);

5- Amenorgamientu de la velocidá d'el sangre en pequenos vasos (estasis sanguínea);

6- Acumuladura periférica de los leucocitos: marxinación y pavimentación leucocitaria;

7- Coles mesmes, les célules endoteliales son activaes polos mediadores de la inflamación, espresando molécules nes sos membranes que favorecen l'adhesión de los leucocitos, fundamentalmente los polimorfonucleares neutrófilos (PMN);

8- Pasu de leucocitos (PMN de primeres, siguíos polos macrófagos) dende los vasos a la fienda: migración celular, con formación del infiltrado inflamatorio. Denominar Diapédesis.

Coles mesmes, mientres la fase d'arreglu que sigue a la inflamación aguda y mientres la inflamación crónica produzse un fenómenu de proliferación de vasos sanguíneos denomináu angiogénesis.

Alteración de la permeabilidá vascular[editar | editar la fonte]

En condiciones normales el endotelio nun dexa la salida de proteínes y l'intercambiu producir por pinocitosis. Mientres la inflamación, altériense les bases morfolóxiques del endotelio por acción d'el mediadores químicos, produciéndose una alteración de les uniones celulares y les cargues negatives de la membrana basal: Majno y Palade vieron apertures ente les célules que nun s'atopaben rotes. Xeneralmente, esti efectu producir nes vénules, pero si ye bien intensu algamar a los capilares y produzse extravasación por frayatu.

La salida de líquidos, proteínes y célules a partir d'el sangre denominar exudación. Ye importante estremar los siguientes conceutos:[4]

  • un exudado ye un líquidu estracelular que contién alta concentración de proteínes y restos celulares, bien trupu; la so presencia implica una reacción inflamatoria;
  • un transudado, sicasí, ye un fluyíu con baxu conteníu en proteínes (contien sobremanera albúmina); ye un ultrafiltrado del afigura por cuenta de la esistencia d'una diferencia de presión osmótica o hidrostática al traviés de la paré d'un vasu, ensin aumentu de la permeabilidá vascular nin procesu inflamatorio;
  • un edema ye un escesu de líquidu nel texíu intersticial, que puede ser un exudado o un transudado;
  • el aguadía ye un exudado angüeñosu, un exudado inflamatorio ricu en leucocitos (sobremanera PMN), restos de célules muertes y, en munchos casos, microbios.

L'aumentu de la permeabilidá vascular xenerar por dellos mecanismos, que pueden producise simultáneamente:[4]

Contracción de les célules endoteliales[editar | editar la fonte]

Ye'l mecanismu más común, desencadenáu por distintos mediadores, como la histamina, la bradiquinina, los leucotrienos y la sustanza P, ente otros. Estes sustances provoquen la contracción sópita, por fosforilacion oxidativa, de los filamentos de actina y miosina de les célules endoteliales que se retraen, de forma que los espacios interendoteliales aumenten. Dempués el citoesqueleto reorganizar pa caltener la contracción mientres más tiempu. Les sustances inflamatorias tienen d'eslleir la membrana basal d'estes apertures.

Dañu endotelial[editar | editar la fonte]

La necrosis de les célules endoteliales provoca la so separación de la paré del vasu, creando d'esta forma una apertura nel mesmu. Puede producise en feríes severes, como quemadures, o pola acción tóxica de microbios qu'afecten directamente'l endotelio. Los PMN que se xunten a les célules endoteliales tamién pueden estropiales. Nesti casu, la perda de líquidu sigue hasta que se forma un trombu o se repara'l dañu.

Aumentu de la transcitosis[editar | editar la fonte]

El tresporte de fluyíos y proteínes al traviés de les mesmes célules endoteliales (y non ente elles) puede realizase por aciu canales que se formen a partir de vacuolas y visícules non recubiertes interconectaes (denomináu orgánulo vesiculovacuolar). Paez que VEGF aguiya'l númberu y el tamañu d'estes canales.

Respuestes de los vasos linfáticos[editar | editar la fonte]

En condiciones normales, el sistema linfáticu penera y controla les pequenes cantidaes de líquidu extravascular que se perdió nos capilares. Mientres la inflamación, la cantidá de líquidu estracelular aumenta, y el sistema linfáticu participa na eliminación del edema. Coles mesmes, nesti casu una mayor cantidá de leucocitos, restos celulares y microbios pasa a la linfa. Como asocede colos vasos sanguíneos, los linfáticos tamién abonden nos procesos inflamatorios, p'atender a la medría de la demanda. Puede asoceder que los vasos linfáticos engafar de forma secundaria (linfangitis), o que s'engafar los ganglios (linfadenitis), por causa de la hiperplasia de los folículos linfoides y al mayor númberu de linfocitos y macrófagos.

Cambeos leucocitarias[editar | editar la fonte]

Los leucocitos fagocitan a los patóxenos, destrúin a les bacteries y a los microorganismos, y degraden el texíu necrótico, pero tamién pueden enllargar la mancadura tisular al lliberar enzimes, mediadores químicos y especies reactives del osíxenu (ERO, o tamién ROS, poles sos sigles n'inglés; tamién denominaos radicales llibres d'osíxenu, RLO). Los dos grupos de leucocitos más importantes nun procesu d'inflamación son los leucocitos polimorfonucleares neutrófilos (PMN) y los macrófagos.[4]

El texíu conxuntivo contién macrófagos y mastocitos, que son célules centineles capaces de reconocer la presencia de microbios, célules muertes o cuerpos estraños. Los macrófagos son los elementos principales nel entamu del procesu d'inflamación, yá que tienen receptores específicos capaces de reconocer microbios y célules muertes. Cuando reconocen estos elementos, los macrófagos producen les citoquines IL-1 y TNF-α, que desecadenan la inflamación puramente dicha actuando sobre les célules endoteliales de los vasos sanguíneos cercanos (sobremanera les vénulas post-capilares), pa dexar la migración transendotelial de los leucocitos.

Los mastocitos reaccionen al estrés físicu que se detecta nos texíos (calor, fríu, presión) y producen el mediadores serotonina y histamina, que son potentes axentes vasoactivos qu'actúen sobre la contracción y la permeabilidá de los vasos, tantu arteriales como venosos.

De resultes de l'activación de macrófagos y mastocitos, produzse la lliberación de los mediadores químicos de la inflamación. Esti mediadores inducen vasodilatación na zona afectada, lo que provoca la salida de líquidu d'el sangre escontra los texíos, xenerando un edema. Por esta razón, la mafa d'el sangre aumenta, debíu al aumentu de concentración de los glóbulos coloraos, lo que provoca un descensu nel fluxu sanguíneo (estasis). Nestes condiciones hemodinámicas, los leucocitos se redistribuyen en posición periférica, un fenómenu denomináu marxinación. De siguío, los leucocitos rueden sobre la superficie del endotelio, estableciendo contactos transitorios coles célules endoteliales, soltándose y volviéndose a xunir. Finalmente, los leucocitos se xunten firmemente al endotelio, antes d'empecipiar la migración al traviés de los capilares (ver l'apartáu "Diapédesis" de los neutrófilos pa un detalle molecular completu).

Los leucocitos que travesaron los capilares dirixir escontra la zona afectada por un procesu de quimiotaxis. Una vegada ellí, fagocitan los microbios y destruyir, xenerando la producción de aguadía. L'aguadía va ser esaniciáu escontra l'esterior si la mancadura ta en contactu col esterior, o va xenerar un absceso si la zona onde se formó l'aguadía ta nel interior d'un órganu.

Una vegada esaniciáu l'aguadía (bien de manera natural o por intervención quirúrxica en casu de absceso), los macrófagos y los linfocitos dan en l'arreglu del texíu estropiáu pola inflamación aguda. El dañu tisular ta producíu xeneralmente polos PMN, que son bien numberosos y lliberen enzimes hidrolíticas y radicales llibres qu'estropien los texíos. L'arreglu produzse gracies a los macrófagos, qu'aguiyen a los fibroblastos a sintetizar coláxenu y a les célules endoteliales a xenerar nuevos vasos, por aciu la secreción de factores de crecedera. Sicasí, l'arreglu ye siempres incompleta, yá que nun se recupera la estructura orixinal: les glándules y los pelos de la zona nun se refaen.

La naturaleza de los leucocitos infiltrados varia según el momentu de la respuesta inflamatoria y el tipu d'estímulu. Na mayor parte de los casos d'inflamación aguda, los neutrófilos (PMN) predominen mientres les primeres 6-24h, y depués son reemplazaos por monocitos en 24-48h. La rápida apaición de los PMN deber a que son más abondosos n'el sangre, respuenden más rápidu a les quimioquinas y xúntense más fuertemente a les molécules d'adhesión qu'apaecen nes célules endoteliales activaes, como les selectines Y y P. Sicasí, dempués d'entrar nos texíos, los PMN tienen una vida media curtia: sufren apoptosis y sumen dempués de 24-48h. Los monocitos respuenden más adulces, pero non solo sobreviven nos texíos, sinón qu'amás abonden y dan llugar a los macrófagos, de manera que se converten na población dominante nes reacciones inflamatorias cróniques. Sicasí, en dellos casos les poblaciones de leucocitos pueden variar: n'infecciones por Pseudomonas, los neutrófilos se reclutan de forma continua mientres dellos díes, y n'infecciones virales, los linfocitos son los primeres en llegar, por casu.

Mediadores de la inflamación[editar | editar la fonte]

Esti mediadores son pequenes molécules que consisten en lípidos (prostaglandinas, leucotrienos y tromboxano), aminoácidos modificaos (histamina, serotonina) y pequenes proteínes (citoquinas, factores de crecedera, interleuquinas...) que representen información específica destinada a les célules capaces d'utilizar esta información gracies a la presencia de receptores específicos nel so membrana plasmática. El mediadores de la inflamación son d'orixe plasmático (sintetizaos pol fégadu) o celular.[4]

Metabolitos del ácidu araquidónico[editar | editar la fonte]

El acedu araquidónico (AA) ye un deriváu del ácidu graso esencial acedu linoleico, con munchos enllaces dobles, que s'atopa de normal esterificado en forma de fosfolípido nes membranes celulares. L'AA lliberar por acción de les fosfolipases celulares, a partir de cualquier célula activada (plaquetas), estresada o a puntu de morrer por necrosis. Una vegada lliberáu, l'AA puede metabolizarse por dos víes:

  • les ciclooxigenases (la forma constitutiva COX-1 y la inducible COX-2) xeneren intermediarios que, dempués de ser procesaos por enzimes específiques, producen les prostaglandines (PGD2 producíu por mastocitos, PGE2 por macrófagos y célules endoteliales, ente otros) y los tromboxanos (TXA2, el principal metabolito de l'AA xeneráu poles plaquetas); el endotelio vascular escarez de tromboxano sintetasa, pero tien una prostaciclina sintetasa, y por tantu xenera prostaciclina (PGI2);
  • les lipooxigenases xeneren intermediarios de los leucotrienos y les lipoxines.

Los derivaos del ácidu araquidónico (tamién denominaos eicosanoides) sirven como señales intra o estracelulares nuna gran variedá de procesos biolóxicos, ente ellos la inflamación y la hemostasis. Los sos efectos principales son:

  • prostaglandinas (PGD2, PGE2): vasodilatación, dolor y fiebre;
  • prostaciclines (PGI2): vasodilatación y inhibición del agregamientu plaquetaria;
  • tromboxanos (TXA2): vasoconstricción y activación del agregamientu plaquetaria;
  • leucotrienos: LTB4 ye quimiotáctico y activador de los neutrófilos; los otros leucotrienos son vasoconstrictores, inducen el broncoespasmo y aumenten la permeabilidá vascular (muncho más potentes que la histamina);
  • lipoxinas: vasodilatación, inhibición de l'adhesión de los PMN; estos metabolitos de l'AA producen un amenorgamientu de la inflamación, polo qu'intervienen na detención de la inflamación; a diferencia del restu de los derivaos de l'AA, precisen de dos tipos celulares pa ser sintetizaos: los neutrófilos producen intermediarios de la síntesis, que son convertíos en lipoxinas por plaquetas al interaccionar colos neutrófilos.

Aminas vasoactivas: histamina y serotonina[editar | editar la fonte]

Histamina y serotonina son los dos principales aminas vasoactivas, llamaes asina pol so importante acción sobre los vasos. Almacénense yá preformados en gránulos, dientro de les célules que los producen, polo que son mediadores precoces de la inflamación. El principal productor de histamina son los mastocitos, anque tamién se produz polos basófilos y les plaquetas. Nel casu de los mastocitos, la histamina llibérase cuando estes célules producen desgranulación, en respuesta a distintos tipos d'estímulos:

  • dañu físicu, como traumatismu, fríu o calor;
  • unión d'anticuerpos a los mastocitos, que ye la base de les reacciones alérxicu;
  • unión d'elementos del sistema del complementu denominaos anafilotoxinas (sobremanera C3a, C5a);
  • proteínes qu'inducen la lliberación de histamina derivaes de leucocitos;
  • neuropéptidos (por casu, la sustanza P);
  • citoquinas (IL-1, IL-8).

La histamina dilata les arterioles y aumenta la permeabilidá de les vénulas. Ye'l principal mediador del aumentu transitoriu inmediatu de la permeabilidá vascular, produciendo espacios interendoteliales nes vénulas que favorecen la salida del exudado plasmático. Esti efectu realízase al traviés de receptores H1 presentes nes célules endoteliales.

La serotonina ye otru mediador preformado que produz efectos similares. Ta presente nes plaquetas y en ciertes célules neuroendocrinas, por casu nel tracto gastrointestinal. La lliberación de serotonina (y histamina) actívase cuando les plaquetas amestar en contactu col coláxenu, la trombina, ADP y complexos antígeno-anticuerpu (ver Hemostasis pa un mayor detalle sobre esti procesu).

Citoquinas[editar | editar la fonte]

Les citoquines son pequenes proteínes (ente 5 y 20 kD) que dexen l'intercambiu d'información ente les distintes célules mientres el procesu d'inflamación, la hematopoyesis y les respuestes inmunes. Los factores de crecedera qu'utilicen les célules epiteliales p'aguiyar la so renovación son coles mesmes citoquinas.

Polo xeneral, les citoquinas pueden considerase como hormones con un radiu d'acción llindáu, sacante IL-1 y TNF-α, que funcionen como verdaderes hormones, tresmitiendo información al traviés de too l'organismu.

Les citoquinas lliberaes polos macrófagos mientres la inflamación van afectar a les célules endoteliales, los PMN (mientres la fase aguda) y dempués los fibroblastos y de nuevu les célules endoteliales mientres la fase d'arreglu. La información emitida por una citoquina solo va ser recibida por aquelles célules que presenten receptores específicos pa esa citoquina. Los mensaxes de les citoquinas son múltiples; los principales son:

  • la proliferación (factores de crecedera);
  • la diferenciación;
  • la migración (quimioquinas);
  • la apoptosis (familia TNF);
  • acción pro-inflamatoria (IL-1 y TNF-α);

Dellos mensaxes bien importantes, como la estimulación de los linfocitos T, son emitíos por munches citoquinas. Esta redundancia asegura la tresmisión de la información.

Factor Activador de les Plaquetas[editar | editar la fonte]

El Factor Activador de les Plaquetas (PAF) ye otru mediador deriváu de fosfolípidos. Atópase en plaquetas, mastocitos, basófilos, PMN, monocitos, macrófagos y célules endoteliales. Les sos acciones principales son:

Óxidu nítrico[editar | editar la fonte]

El óxidu nítrico (NON) ye un gas producíu en delles neurones del celebru, macrófagos y célules endoteliales. Actúa de forma paracrina (acción y local) sobre les célules diana, al traviés de la inducción de GMPc, qu'empecipia una serie de sucesos intracelulares que provoquen la relaxación del músculu llisu (vasodilatación). La vida media in vivo del NUN ye bien curtia, polo que solo actúa sobre les célules bien próximes al llugar de producción.

El NUN se sintetiza a partir de L-arginina pola enzima NON-sintasa (NOS). Hai tres tipos de NOS: endotelial (eNOS), neuronal (nNOS) y inducible (iNOS). Los dos primeres son constitutives, espresar a niveles baxos y pueden activase rápido aumentando los niveles de calciu intracelular. Sicasí, la iNOS actívase solamente cuando los macrófagos y otres célules son activaos por citoquinas (como IFN-γ ) o productos microbianos.

Radicales Llibres d'Osíxenu (RLO)[editar | editar la fonte]

Los radicales llibres d'osíxenu son un tipu de especies reactives del osíxenu (ERO, o tamién ROS, poles sos sigles n'inglés). Estos radicales pueden lliberar al mediu estracelular polos leucocitu dempués de que fueren activaos pola presencia de microbios, quimioquinas, complexos inmunes, o dempués de la fagocitosis. La so producción depende de l'activación del sistema NADPH oxidasa. Les principales especies producíes intracelularmente son el anión superóxido (O2~), el peróxido d'hidróxenu H2O2 y el radical hidroxilo (*OH). El anión superóxido puede combinase col óxidu nítrico pa formar especies reactives del nitróxenu. Estes sustances ataquen tolos materiales biolóxicos (ADN, proteínes, lípidos...), bien arrincando electrones, arrincando átomos d'hidróxenu o amestándose sobre los enllaces dobles: reaccionen como potentes oxidantes. La consecuencia ye, poro, l'alteración y la posterior perda de función de les molécules afectaes.

La lliberación estracelular d'estes potentes sustances a baxes concentraciones activen quimiocinas, citoquinas y molécules d'adhesión leucocitaria endotelial, amplificando la respuesta inflamatoria. Tán implicaos nes siguientes respuestes inflamatorias:

  • dañu de les célules endoteliales, que consecuentemente produz un aumentu de la permeabilidá vascular; cuando los PMN xuntar al endotelio, si actívense, pueden non solo lliberar estos productos, sinón inducir la producción de ERO nel endotelio;
  • dañu a otres célules, como glóbulos coloraos o célules del parénquima;
  • inactivación de antiproteasas, como la α1-antitripsina, lo cual provoca una medría de la destrucción tisular; esto asocede, por casu, nel enfisema pulmonar;

L'afigura, los fluyíos tisulares y les célules tienen mecanismos antiosidantes pa protexese de los radicales llibres d'osíxenu. Ente estos atópense:

  • la enzima superóxido dismutasa, que convierte'l anión superóxido en peróxido d'hidróxenu;
  • la enzima catalasa, que detoxifica el peróxido d'hidróxenu;
  • la glutatión peroxidasa, otru potente detoxificador del H2O2;
  • el ácidu úrico,[5] un potente antiosidante presente nel afigura nuna concentración enforma mayor qu'el ascorbato (vitamina C);
  • la proteína ceruloplasmina, la principal tresportadora de cobre nel sueru;
  • la fracción plasmática llibre de fierro de la proteína transferrina.

Amás esisten compuestos d'orixe alimentario con capacidá antiosidante que tamién intervienen na neutralización de ERO:

Por ello, l'efectu negativu de los ERO reparar si produz un desequilibriu por cuenta de una producción esaxerada d'estes sustances o por un amenorgamientu de los sistemes de defensa, enzimáticos y non enzimáticos.

Constituyentes de los lisosomas de los leucocitos[editar | editar la fonte]

Los neutrófilos y los monocitos contienen gránulos lisosomiales necesarios pa la dixestión de los materiales fagocitados. Si estos compuestos arramar al esterior, pueden amplificar la respuesta inflamatoria, yá que tienen un efectu destructor sobre los texíos (elastases, colagenasas, proteases...). Pa compensar el so efectu, esisten antiproteasas nel sueru, fundamentalmente la α1-antitripsina, que ye'l principal inhibidor de la elastasa. Otra antiproteasa importante ye la α2-macroglobulina.

Neuropéptidos[editar | editar la fonte]

Los neuropéptidos son sustances segregaes polos nervios sensoriales y dellos tipos de leucocitos, y xueguen un papel nel espardimientu de la respuesta inflamatoria. Ente ellos atopen la sustanza P y la neurocinina A, pertenecientes a la familia de los taquininos y producíos nel SNC y periféricu. Los pulmones y el tracto gastrointestinal son ricos en fibres que contienen sustanza P. Esta tien munches funciones: tresmisión de les señales doloroses, regulación de la presión sanguínea, estimulación de la secreción de les célules endocrines y aumentu de la permeabilidá vascular.

Mediadores derivaos de proteínes plasmáticas[editar | editar la fonte]

Una gran variedá de fenómenos na respuesta inflamatoria tán mediaos por proteínes plasmáticas que pertenecen a tres sistemes interrelacionaos:

  • el sistema del complementu: les proteínes d'esti sistema tán presentes nel afigura en forma inactiva, y cuando s'activen convertir n'enzimes proteolíticas que degraden otres proteínes del complementu, formando una cascada; los elementos que participen nel procesu inflamatorio son C3a, C5a y en menor midida C4a, denominaes anafilotoxinas, qu'aguiyen la lliberación de histamina polos mastocitos, y polo tanto producen vasodilatación; C5a amás tien capacidá quimiotáctica y activa la lipooxigenasa, xenerando leucotrienos;
  • la cuayamientu; la inflamación aumenta la producción de dellos factores del cuayamientu y convierte al endotelio en trombogénico; en contrapartida, la trombina promueve la inflamación por aciu l'activación de receptores denominaos PAR (protease-activated receptors), qu'activen distintes respuestes: movilización de selectina-P, producción de quimioquinas y citoquinas, espresión de receptores pa integrinas nel endotelio, inducción de la COX-2 y producción de prostaglandinas, producción de NON y PAF, y cambeos na forma endotelial. Como'l cuayamientu y l'inflamación pueden empecipiar un círculu viciosu d'amplificación, la interferencia col cuayamientu puede ser una estratexa terapéutica en delles patoloxíes p'amenorgar la inflamación;
  • les quinines son péptidos vasoactivos derivaos de proteínes plasmáticas, denominaes quininógenos, pola acción d'enzimes específiques denominaes calicreínes; el sistema de quininas ta íntimamente amestáu al cuayamientu: la forma activa del factor XII, FXIIa, convierte la precalicreína del afigura en calicreína, que corta una proteína del afigura d'altu pesu molecular pa xenerar bradiquinina. La bradiquinina aumenta la permeabilidá vascular y causa contracción del músculu llisu, dilatación de los vasos y dolor, efectos similares a los de la histamina. Per otru llau, la calicreína tien efectu quimiotáctico, convierte C5 del sistema del complementu en C5a (tamién quimiotáctico) y convierte el plasminógeno en plasmina pa degradar el coágulo secundariu.

D'estos trés sistemes, probablemente'l mediadores de la inflamación más importantes in vivo son bradiquinina, C3a, C5a y trombina.

Papel d'el mediadores nes distintes reacciones de la inflamación
Papel na inflamación Mediadores
Vasodilatación
Aumentu de la permeabilidá vascular
Quimiotaxis, reclutamiento de leucocitos y activación

Leucotrieno B4

  • Productos bacterianos, como péptidos N-formilmetil
Fiebre
Dolor
Dañu tisular

Efectos xenerales de la inflamación[editar | editar la fonte]

Les citoquinas IL-1 y TNF-α producíes polos macrófagos funcionen como "hormones" de la inflamación, y actúen sobre'l conxuntu del organismu pa movilizar tolos recursos disponibles pa lluchar contra l'axente infeiciosu. En particular, la so acción sobre'l centru de la fiebre dexa alzar la temperatura, lo que compromete la supervivencia bacteriana. La so acción sobre'l fégadu dexa aumentar la síntesis de les proteínes de fase aguda, que son tamién antibacterianas (sistema del complementu, proteína C reactiva). La movilización de los PMN a partir del migollu óseu y la so activación son efectos decisivos, según l'activación de los fibroblastos mientres la fase reparadora.

Detención de la respuesta inflamatoria aguda[editar | editar la fonte]

Cuidao que esti potente procesu de defensa puede producir daños importantes nos texíos del güéspede, ye importante caltenelo so un estrictu control. En parte, la inflamación sume a cencielles porque'l mediadores producir n'españíos rápidos, solo mientres persiste l'estímulu, tienen vides medies curties, y son degradaos tres la so lliberación. Los neutrófilos tamién tienen una vida media curtia y muerren por apoptosis unes poques hores dempués de dexar el sangre. Amás, mientres el desenvolvimientu del procesu inflamatorio dispárense unes serie de señales de STOP que sirven pa terminar la reacción de forma activa:[4]

Inflamación crónica[editar | editar la fonte]

Cuando la inflamación caltener mientres un tiempu enllargáu (selmanes o meses), falar de inflamación crónica, na que coesisten el dañu tisular y los intentos d'arreglu, en diverses combinaciones.[4] Puede producise por caltenimientu de la inflamación aguda (si nun se resuelve la causa), o bien empezar de manera progresiva y pocu evidente, ensin les manifestaciones de la inflamación aguda. Esti segundu casu ye'l responsable del dañu tisular de delles de les enfermedaes humanes más invalidantes, como la artritis reumatoide, la aterosclerosis, la tuberculosis o la fibrosis pulmonar. Amás, ye importante nel desenvolvimientu del cáncer y n'enfermedaes qu'enantes se consideraben puramente dexeneratives, como'l Alzheimer.

En casu de non resolvimientu se drenan tamién les bacteries y estiéndese la infección per vía linfática: linfangitis (inflamación de los vasos linfáticos) y linfadenitis (inflamación de los ganglios linfáticos).

Causes[editar | editar la fonte]

Ente les causes de la inflamación crónica pueden estremase:

Infecciones persistentes[editar | editar la fonte]

Nel casu de microbios difíciles de erradicar, como micobacteries, ciertos hongos, virus y parásitos. Pueden dar llugar a la formación de granulomas.

Enfermedaes mediaes pol sistema inmune[editar | editar la fonte]

En delles enfermedaes nes que la respuesta inmunitaria producir de manera esaxerada o desaveniente en relación al axente desencadenante, la inflamación crónica xuega un papel importante nel aspeutu patolóxicu de les mesmes. Nestos casos, como la respuesta inmune ta sobredimensionada, nun produz beneficiu, sinón dañu. Por casu:

  • nes enfermedaes autoinmunes, el sistema inmune d'un individuu produz anticuerpos contra los sos propios texíos, provocando una reacción inmune continua que resulta n'inflamación crónica y dañu de los texíos; ye'l casu de la artritis reumatoide y la esclerosis múltiple;
  • n'otros casos, produzse una respuesta inmune esaxerada frente a microbios, como na enfermedá de Crohn, na que se produz una reacción frente a les bacteries intestinales;
  • nes reacciones alérxicu, produzse una respuesta desproporcionada a axentes ambientales comunes, como nel asma bronquial.

Nesti tipu d'enfermedaes, suélense producir biltos repitíos d'inflamación, polo que pueden reparase característiques mistes de la inflamación aguda y crónica.

Esposición enllargada a axentes tóxicos[editar | editar la fonte]

Dichos axentes pueden ser:

  • exóxenos, como'l polvu de xil, un material inerte y non degradable, qu'esneldáu por periodos enllargaos puede producir la enfermedá inflamatoria de los pulmones conocida como silicosis;
  • endóxenos: l'acumuladura de lípidos endóxenos tóxicos (vease tamién LDL) nos vasos sanguíneos produz una inflamación crónica de los mesmos, causando aterosclerosis.

Característiques[editar | editar la fonte]

Ente que la inflamación aguda caracterizar pola apaición de cambeos vasculares, edema ya infiltración de neutrófilos, la inflamación crónica presenta les siguientes característiques distintives:

  • infiltración con célules mononucleares: macrófagos, linfocitos y célules plasmáticas;
  • destrucción de texíos, por cuenta de la persistencia del axente o de les célules inflamatorias;
  • intentos de reconstrucción, reemplazando'l texíu estropiáu con texíu conectivo, con proliferación de vasos (angiogénesis) y, sobremanera, fibrosis.

Amás de los infiltrados celulares, na inflamación crónica ye bien importante la crecedera de vasos sanguíneos (angiogénesis) y linfáticos, aguiyáu por factores de crecedera como VEGF, producíos por macrófagos y célules endoteliales.

Célules implicaes na inflamación crónica[editar | editar la fonte]

Macrófagos[editar | editar la fonte]

Los macrófagos son el tipu celular dominante na inflamación crónica. Son unu de los componentes del sistema fagocítico mononuclear, tamién denomináu sistema retículo-endotelial, que ta formáu por célules aniciaes na migollu óseu. Los macrófagos son célules residentes nos texíos, que s'anicien a partir de los monocitos del afigura. Sicasí, ente que los monocitos tienen una vida media curtia (1 día), los macrófagos tisulares sobreviven mientres meses o años. Según el texíu nel que s'atopen, los macrófagos tisulares reciben nomes distintos: por casu, los histiocitos del texíu conxuntivo, les célules de Kupffer del fégadu, les célules de Langerhans de la epidermis, los osteoclastos del texíu óseo, la microglía del SNC o los macrófagos alveolares del pulmón. Los macrófagos tisulares son célules centinela, conjuntamente colos mastocitos, yá que presenten receptores específicos capaces de detectar axentes infeiciosos, como los receptores de tipu Toll. La unión d'esti receptores a los sos ligandos produz l'activación de los macrófagos, procesu que puede inducise amás pola presencia de citoquines como'l interferón-γ (IFN-γ), una molécula segregada polos linfocitos T activaos y poles célules NK.

Los productos de los macrófagos activaos esanicien microbios y empecipien el procesu d'arreglu tisular, y son los responsables de la mayor parte de los daños tisulares na inflamación crónica. Ente estos productos, podemos destacar les especies reactives del osíxenu (ERO) y del nitróxenu, según les enzimes lisosomales, citoquines, factores de crecedera y otros mediadores de la inflamación. Dalgunos d'estos productos, como los radicales llibres, son tóxicos y destrúin tantu los microbios como los texíos; otros atraen otros tipos celulares o inducen la producción de coláxenu per parte de los fibroblastos o la angiogénesis. Ello ye que podríen esistir dos poblaciones distintos de macrófagos activaos, en función del tipu d'activación que sufrieren:

  • activación por microbios o IFN-γ: producción de sustances inflamatorias, dañibles pa los texíos (ROS y RNS, proteasas, citoquinas, factores de cuayamientu, metabolitos del acedu araquidónico);
  • activación por IL-4 y otres citoquinas: producción de sustances mediadores del arreglu tisular (factores de crecedera, citoquinas fibrogénicas, factores angiogénicos como FGF...).

L'artillería destructivo a disposición de los macrófagos conviérte-yos nunos eficaces combatientes na llucha contra la invasión por axentes patóxenos, pero convertir nuna arma tarrecible de doble filu cuando se dirixe escontra los mesmos texíos. Por ello, la destrucción de texíos ye un elementu característicu de la inflamación crónica, yá que a diferencia de la inflamación aguda, na que los macrófagos sumen cuando s'esanicia la causa (muerren o entren nes víes linfátiques), na inflamación crónica los macrófagos atrópense, aumentando los daños colaterales.

Linfocitos[editar | editar la fonte]

Los linfocitos son célules que se movilicen na respuesta específica del sistema inmune, activándose coles mires de producir anticuerpos y célules capaces d'identificar y destruyir el microbiu patóxenu. Los macrófagos segreguen citoquinas (sobremanera TNF y IL-1) y quimioquines capaces de reclutar leucocitos a partir d'el sangre y movilizalos escontra la zona afectada. Les interacciones ente linfocitos y macrófagos son bidireccionales, una y bones los macrófagos reclutan y activen linfocitos, y estos de la mesma segreguen citoquinas (sobremanera IFN-γ) con una potente capacidá d'activar macrófagos. De manera que una vegada que los linfocitos entren n'acción, la inflamación tiende a agravase, convirtiéndose en crónica y severa.

Célules plasmáticas[editar | editar la fonte]

Les célules plasmáticas estremar a partir de los linfocitos B activaos. La so función consiste na producción de grandes cantidaes d'anticuerpos empobinaos contra'l microbiu patóxenu, o n'ocasiones contra antígenos endóxenos (nes enfermedaes autoinmunes). En dellos pacientes con inflamación crónica (como la artritis reumatoide), les célules plasmáticas, linfocitos y célules presentadores de antígenos atropar en nódulos similares a los ganglios linfáticos, que contienen inclusive centros xerminales bien definíos. Estos nódulos denominar órganos linfoides terciarios.

Eosinófilos[editar | editar la fonte]

Los eosinófilos son abondosos en reacciones inflamatorias mediaes por IgE y n'infecciones por parásitos. Estos leucocitos tienen gránulos que contienen la proteína básico principal, una proteína catiónica bien básica que ye tóxica tantu pa los parásitos como pa los texíos. Tienen por ello un papel importante na destrucción de texíos en reacciones inmunes, como les alerxes.

Mastocitos[editar | editar la fonte]

Los mastocitos, como los macrófagos, son célules centineles llargamente distribuyíes polos texíos, que reaccionen al estrés físicu (calor, fríu, presión), y participen tantu na inflamación aguda como na crónica. Nes sos membranes tienen receptores pa IgE, qu'en reacciones de hipersensibilidad inmediata, aguiyen la degranulación, lliberando mediadores como histamina y prostaglandines. Esti tipu de reacción asocede nes reacciones alérxiques, pudiendo llegar a producir un choque anafiláctico. Na inflamación crónica, como presenten una gran variedá de mediadores, pueden promover o llindar la inflamación, en función de les circunstancies.

Neutrófilos[editar | editar la fonte]

Anque los neutrófilos (PMN) son característicos de la inflamación aguda, en munchos casos d'inflamación crónica puede detectase la presencia de PMN mientres meses, bien por cuenta de la persistencia de la infección o de mediadores producíos polos linfocitos. Esto asocede por casu na osteomielitis (infección bacteriana crónica del güesu) o nel dañu crónicu de los pulmones inducíu pol fumu del tabacu y otros irritantes.

Inflamación granulomatosa[editar | editar la fonte]

Ye un patrón característicu d'inflamación crónica que solo s'atopa en dellos casos bien definíos d'inflamación crónica. Un granuloma ye un intentu celular d'aisllar un cuerpu estrañu que nun puede ser fagocitado. De normal produzse una fuerte activación de linfocitos T, qu'induz de la mesma l'activación intensa de los macrófagos. Como resultáu d'esta activación, prodúcense los granulomas, que son focos d'inflamación crónica, nos que l'axente patóxenu ta nel centru, arrodiáu por macrófagos tresformaos en célules pseudo-epiteliales, arrodiaos por leucocitu mononucleares, sobremanera linfocitos y n'ocasiones célules plasmáticas. El prototipu d'enfermedá granulomatosa ye la tuberculosis, pero los granulomas pueden identificase n'otres enfermedaes, como la sífilis, vasculitis, sarcoidosis, llepra o la enfermedá de Crohn. Pueden detectase dos tipos fundamentales de granulomas:

  • Por cuerpu estrañu: xeneraos por materiales esternos relativamene inertes, como'l talcu (acomuñáu col abusu intravenosu de drogues), sutures o otros materiales que non se fagocitan fácilmente; frecuentemente debíu al usu de prótesis, material quirúrxico, xil, beriliu...
  • Inmunitario: inducíu por una variedá d'axentes capaces d'inducir una respuesta inmune mediada por célules, cuando l'axente patóxenu ye difícilmente degradable.

El granuloma puede dir acomuñáu a:

  • Necrosis.
  • Fibrosis: que llinda perfectamente'l granuloma como asocede na sarcoidosis.
  • Linfocitos y célules plasmáticas: arrodiándolo.
  • Otros granulomas: non individuales, sinón fundíos (tuberculosis o brucelosis).

Cuando esiste muncha fibrosis estrémase perfectamente'l granuloma y denominar sarcoidosis: enfermedá qu'afecta principalmente al pulmón, ganglios linfáticos, piel, conxuntiva, reñón... Otres vegaes puede formase un espaciu con gas; tamién pueden apaecer cristales d'ácidu úrico, que se depositen formando'l granuloma (gota). Y en la tuberculosis el granuloma caracterizar por necrosis caseosa central ensin inclusiones y ensin fibrosis, lo que lo estrema de la sarcoidosis. Sicasí, hai tantes presentaciones atípiques de granulomas que siempres ye necesariu identificar l'axente patóxenu por otros métodos: tinciones específiques, cultivos celulares, técniques moleculares (como la técnica de Reacción en cadena de la polimerasa o PCR) o estudios serológicos.

Ver tamién[editar | editar la fonte]

Referencies[editar | editar la fonte]

  1. Abbas, A.B.; Lichtman A.H. (2009). «Ch.2 Innate Immunity», Basic Immunology. Functions and disorders of the immune system, 3rd, Saunders (Elsevier). ISBN 978-1-4160-4688-2.
  2. Goldsby Richard, Inmunoloxía, 5.ª edición, Editorial Mc Graw Hill, Capítulu I pág. 7.
  3. Cohnheim, Julius. Ueber Entzündung und Eiterung. 1867
  4. 4,0 4,1 4,2 4,3 4,4 4,5 4,6 Kumar, MBBS, MD, FRCPath, V.; Abul K. Abbas, MBBS, Nelson Fausto, MD and Jon Aster, MD (2009). «Ch.2 Reserve and chronic inflammation», en Saunders (Elsevier): Robbins & Cotran Pathologic Basis of Disease, 8th. ISBN 978-1-4160-3121-5.
  5. «Uric acid provides an antioxidant defense in humans against oxidant- and radical-caused aging and cancer: a hypothesis», Proc Natl Acad Sci USA 78, http://www.pnas.org/content/78/11/6858.full.pdf+html, consultáu 'l 26 de xineru de 2010 




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