El último de los doce trabajos clásicos de Hércules tiene lugar en el infierno, el reino de la oscuridad guardado por el Cancerbero, un terrorífico perro provisto de tres cabezas que permitía la entrada, pero no la salida, de quienes osaban traspasar la puerta que el monstruo custodiaba. Euristeo encargó a Hércules bajar a los infiernos para atrapar al can y llevarlo ante su presencia. El héroe hubo de doblegar al fiero guardián sin atacarlo, aunque lo amenazó con la clava o garrote para poder encadenarlo. Así se ve en esta escena emparentada con la representación de la lucha con la hidra de Lerna, tanto por la actitud de Hércules como por la imagen que se ofrece de estos animales fabulosos. El relato que sigue este lienzo es el que describe, con todo lujo de detalles y fuentes, Baltasar de Vitoria, en el que se habla de la corona de álamo como elemento que sirvió de protección al hijo de Júpiter y que Francisco de Zurbarán se cuidó de pintar rodeando la cabeza del héroe. Según refiere Vitoria, Hércules llegó a los infiernos en la barca de Caronte, pero antes cortó unos ramos de álamo blanco, que había muchos en aquella ribera, y hizo una guirnalda de ellos, con los que rodeó sus sienes [...] para su defensa [...]. Sobre la interpretación que puede hacerse de la captura del Cancerbero por Hércules, podemos aludir, además de la consabida relación entre la fuerza y astucia desplegada por Hércules y la manifestada por su descendiente, el rey de España, la opinión de Juan Pérez de Moya en su Filosofía secreta: Cancerbero representa todos los vicios que Hércules venció y sojuzgó, alcanzando con ello perpetua gloria y fama. Considerada por algunos estudiosos como una de las mejores telas del conjunto zurbaranesco, esta obra nos muestra un excelente modelado anatómico del héroe, manteniendo el mismo tipo popular y recio, el Hércules Hispanicus de manos y rostro curtidos por el sol y cabellos zaínos que se representa en todos los lienzos. Para la composición, el pintor español se basó nuevamente en la serie de Cornelis Cort. La disposición del héroe en este lienzo, se basa en la estampa que ilustra el episodio de la muerte de la hidra de Lerna, mientras que la concepción del perro y del entorno lo hacen de la estampa del mismo tema, aunque Zurbarán ideó un asfixiante escenario en el que se preocupó por detallar, a pesar de la distancia a la que sería colgada la obra , el chisporroteo del fuego, un efecto que desarrollaría aún más en la Muerte de Hércules (P1250) (Texto extractado de Ruiz, L. en: El Palacio del Rey Planeta. Felipe IV y el Buen Retiro, Museo Nacional del Prado, 2005, p. 164).